چکیده: کم خونی فقر آهن (IDA) شایع ترین اختلال خونی در کودکان است که شیوع آن در کشورهای صنعتی 20.1 درصد بین 0 تا 4 سالگی و 5.9 درصد در بین کودکان است.  5 و 14 سال (39 و 48.1 درصد در کشورهای در حال توسعه). اگرچه IDA برای یک به رسمیت شناخته شده است برای مدت طولانی، هنوز مسائل کشف نشده و جا برای بهبود مدیریت این وضعیت وجود دارد.  مرزهای جدید در مورد تشخیص و گزینه های درمانی آن هر روز ظاهر می شود. اخیراً فرمول‌های نوآورانه‌ای از آهن، هم برای تجویز خوراکی و هم برای تزریق تزریقی، با هدف ارائه برنامه‌های درمانی با اثربخشی بالاتر و سمیت کمتر، عرضه شده‌اند. در واقع، فرآورده‌های گلیسینات و لیپوزوم، در حالی که مشخصات اثربخشی رضایت‌بخشی دارند، در مقایسه با نمک‌های آهن عنصری سنتی، عوارض جانبی بسیار کمتری دارند. آهن تزریقی، که معمولاً به عنوان یک درمان انتخاب دوم در نظر گرفته می شود، ممکن استبه عنوان یک نتیجه از تولید مولکول هایی با مشخصات بالینی جالب مانند فروکربوکسی مالتوز، که در حال حاضر برای نوجوانان بالای 14 سال در دسترس است. مقاله حاضر موارد مرتبط بالینی را گزارش می کند آخرین بینش در مورد IDA در کودکان و ارائه یک راهنمای عملی برای کمک به پزشکان اطفال، به ویژه برای انتخاب مناسب ترین راهبردهای پیشگیری و درمانی.

 

۱- تعریف و اتیوپاتوژنز

کم خونی فقر آهن (IDA) شایع ترین اختلال خونی دوران کودکی و نوجوانی و شایع ترین شکل کم خونی است که شیوع آن در کشورهای صنعتی است. کشورهای 20.1 درصد بین 0 تا 4 سال و 5.9 درصد بین 5 تا 14 سال (39 و 48.1 درصد در کشورهای در حال توسعه) .این یک کم خونی هیپوکرومیک و میکروسیتیک است که با مقادیر Hb زیر محدوده طبیعی برای جنس و سن، کاهش MCV و MCH مشخص می شود. آهن یک ماده مغذی ضروری برای رشد جنین، نوزاد و کودک است. میزان آهن بدن به دریافت و جذب آن با تغذیه بستگی دارد. راهموستاز این ماده مغذی با تعادل بین جذب و آزادسازی آن تعیین می شود از سلول هایی که در آن ذخیره و بازیافت می شود. آهن در گردش خون آزاد می شود، جایی که توسط پروتئین پلاسما ترانسفرین، توسط انتروسیت هایی که آهن رژیم غذایی را جذب می کنند و توسط ماکروفاژها که گلبول های قرمز پیر را بازیافت می کنند به دوازدهه منتقل می شود.  ذخایر کبد اگر سطح آهن در بدن ناکافی باشد، جذب روده ای آن افزایش می یابد. در صورت زیاده روی در انتروسیت ها به صورت فریتین و کبد، طحال و مغز استخوان به صورت هموسیدرین ذخیره می شود. آزادسازی یون های آهن آزاد در پلاسما ضروری است برای حفظ هموستاز آن، توسط فروپورتین واسطه است که بیان آن است تابع فعالیت هپسیدین است.

 

۲- عوامل خطر و شرایط مستعد کننده

پاتوژنز کم خونی فقر آهن پیچیده است. می تواند ناشی از کاهش باشددریافت آهن در رژیم غذایی یا افزایش نیاز، از دست دادن خون حاد یا مزمن، و سوء جذب روده ای آهن (جدول 1). در دوران کودکی، IDA دارای دو اوج بروز در دوران نوزادی و نوجوانی است، زمانی که بین مصرف غذا و نیاز زیاد به آهن اختلاف وجود دارد.  بسته به سرعت رشد قابل توجه شرایط پارافیزیولوژیکی متعددی وجود دارد که در طول مراحل مختلف رشد می‌تواند منجر به شروع IDA در غیاب بیماری زمینه‌ای شود: در مورد اول.  در ماه‌های زندگی، نیاز به آهن با رسوبات آهنی که از طریق تبادل جفتی در طول زندگی داخل رحمی و شیردهی مادر به دست می‌آید، برآورده می‌شود. پس از ماه های اول زندگی، افزایش اریتروپوئز و کاهش ذخایر آهن قبل از تولد، تقاضا برای دریافت آهن را افزایش می دهد که دیگر با شیر مادر ارضا نمی شود و به منظور اطمینان از گنجاندن آهن، باید به سرعت و به اندازه کافی از شیر گرفته شود. ثروتمند خوراکی ها. طولانی شدن شیردهی انحصاری با شیر مادر ممکن است به گرانی غذاها مرتبط باشد حاوی آهن هِم، همانطور که اغلب در کشورهای در حال توسعه اتفاق می افتد، یا به این عقیده اشتباه که شیر مغذی سالمی است، بدون در نظر گرفتن اینکه مصرف رایج شیر از مصرف سایر غذاهای غنی از آهن جلوگیری می کند. در حقیقت، کمبود مواد مغذی هنوز شایع‌ترین علت کمبود آهن حتی در کشورهای صنعتی است: یک نظرسنجی اخیر ایتالیایی نشان داد که شایع‌ترین علت کمبود آهن، تغذیه انحصاری با شیر مادر بیش از 6 تا 12 ماهگی است و کودکان پیش دبستانی متولد خارج را به عنوانجمعیتی که بیشترین خطر کمبود آهن را دارند متخصصان اطفال خانواده باید عادت غذایی بیماران خود را به دقت کنترل کنند زیرا اشتباهات غذایی می تواند به عوامل فرهنگی، روندها یا بی توجهی بستگی داشته باشد. نیاز به آهن همچنین در مرحله دیگری که با افزایش سریع وزن بدن مشخص می شود افزایش می یابد: نوجوانی. در طول این سن، سایر علل کمک کننده می توانند تامین آهن را به خطر بیندازند: مصرف کم همراه با رژیم غذایی، اغلب ناکافی، مصرف محصولات غذایی که جذب آن را کاهش می دهد، سوء تغذیه، چاقی، و کمبود آهن مرتبط با ورزش، و برای زنان، از دست دادن آهن. در طول قاعدگی چرخه در میان علل IDA (خلاصه شده در جدول 1) شرایط زیر شایسته است
 

توجه ویژه پزشکان اطفال:

نارس بودن: نوزادان نارس در معرض خطر بالای ابتلا به IDA هستند، هم به این دلیل که 80 درصد آهن توسط جنین در سه ماهه آخر بارداری به دست می‌آید و هم برای بیشتر.
 

سرعت رشد در ماه های اول زندگی

• اختلالات عصبی حرکتی: IDA در این کودکان شایع است که عمدتاً به دلیل اختلال در بلع است که نیاز به استفاده از تغذیه باگاواژ و غذای مایع/نیمه مایع دارد.با حذف احتمالی دسته های مختلف مواد مغذی از رژیم غذایی. علاوه بر این، وجود سایر اختلالات مانند رفلاکس معده به مریمکرر است که با شروع مری عارضه دار می شود و می تواند علت خونریزی مزمن باشد.

• بیماری های دستگاه گوارش: سوء جذب آهن، همانطور که در حضور بیماری سلیاک، هلیکوباکتر پیلوری رخ می دهد.  (H.پیلوری) عفونت، بیماری التهابی مزمن روده، کم خونی خطرناک، و استفاده طولانی مدت از داروها به عنوان مهارکننده پمپ، و شرایط تعیین کننده از دست دادن خون مزمن (عدم تحمل پروتئین های شیر گاو، دیورتیکول مکل، فتق هیاتوس، انگل روده) از علل مقاوم بودن IDA بهدرمان خوراکی به طور خاص، IDA در طول عفونت هلیکوباکتر پیلوری ممکن است به مانعی در جذب آهن روده ای و خونریزی احتمالی بستگی داشته باشد. چندین مطالعه بهبود IDA را به دنبال درمان ریشه کنی آنتی بیوتیک در عفونت هلیکوباکتر پیلوری نشان داد. سرولوژی برای بیماری سلیاک و جستجوی H. بنابراین پیلوری باید در آن گنجانده شود مرحله اولیه کار تشخیصی در موارد IDA بالای دو سال، به ویژه در موارد مقاوم به درمان با آهن (شکل 1). IDA نیز بیشترین است عوارض مکرر خارج روده ای بیماری های التهابی مزمن روده ای که به افزایش انرژی مورد نیاز بدن، دریافت ناکافی رژیم غذایی، کاهش جذب روده ای و از دست دادن خون روده نسبت داده می شود.

• از جمله خونریزی های خارج روده ای، نامنظمی در سیکل قاعدگی، مکرر در نوجوانان و به ندرت ثانویه به فون ویلبراندقابل ذکر است.  بیماری، یک کواگولوپاتی اساسی که با عدم وجود خونریزی خفیف مشخص می شود دیاتز، که ممکن است تا زمان منارک تشخیص داده نشود.

• مقاوم به درمان با عدم پاسخ به درمان خوراکی، پس از حذف دقیق همه عوامل ممکن که منجر به پایبندی ضعیف به درمانمی شود، مانند دوز ناکافی، زمان تجویز، نوع آهن تجویز شده، مدت زمان درمان، وجود التهاب یا عفونتمعمولاً این اشکال ثانویه هستند و شناسایی علت زمینه ای ممکن است چالش برانگیز باشد (شکل 1).

 

 

در میان IDA غیرقابل توضیح، IRIDA (کم خونی ناشی از فقر آهن مقاوم به آهن) باید در نظر گرفته شود. این یک پایه ژنتیکیمرتبط با جهش ژن TMPRSS6 دارد. بیماران حاملان این جهش دارای سطوح بالایی از هپسیدین هستند، هورمونی که به طور منفی جذب آهن را در دستگاه گوارش تنظیم می کند و عدم پاسخگویی به درمان خوراکی را توضیح می دهد. احتمالاً این ژن برای یک پروتئاز که مسئول کاهش سنتز هپسیدین است کد می کند.

 

۳- ویژگی های بالینی کمبود آهن
 

کمبود آهن خفیف تا متوسط، که با کم خونی همراه نیست، می تواند بدون علامت باشد یا منجر به خستگی و/یا تحمل ضعیف بهورزش شود.تظاهرات بالینی معمول کمبود آهن متوسط ​​تا شدید شامل علائم معمول کم خونی مانند رنگ پریدگی و خستگی است.  به طور خاص، سندرم پای بی قرار، ضایعات تروفیک مخاطی (استوماتیت، گلوسیت) پیکا، عفونت های مکرر، اختلالات خلقی و رفتاری همراه با کاهش عملکرد مدرسه ممکن است رخ دهد. سیدروپنی در دوران نوزادی با اختلالات عصبی شناختی دائمی، کاهش ظرفیت یادگیری و تغییر توانایی حرکتی مرتبط بوده است

۴- تشخیص

آزمایشگاهی کم خونی میکروسیتیک هیپوکرومیک (کاهش Hb، MCV، MCH، افزایش RDW) با کاهش تعداد رتیکولوسیت هارا نشان می دهد. فریتین پایین، سیدرمی، اشباع ترانسفرین و ترانسفرین سرم غیراشباع بالا ذکر شده است. معمولاً فریتین آزمون مرجع برای ارزیابی وضعیت رسوب آهن است. با این حال، محدودیت های پایین تر بر اساس متفاوت است به سن و جنس سطوح کاذب طبیعی تا زیاد فریتین نوعی حالت التهابی یا عفونی است. بنابراین، تمام این مسائل مفید بودن فریتین را به عنوان نشانگر دقیق وضعیت آهن مختل می کند. پروتوپورفیرین گلبول های قرمز آزاد در کم خونی فقر آهن افزایش می یابد، اما این یک پارامتر غیر اختصاصی است.

 

5- نشانگرهای جدید معرفی شده در چارچوب تشخیصی کم خونی فقر آهن
 

تحقیقات تشخیصی جدیدتر شامل گیرنده ترانسفرین محلول در سرم است سنجش (sTFRC) که در حضور کم خونی فقر آهنافزایش می یابد. کمبود آهن باعث بیان گیرنده غشای ترانسفرین می شود که به نوبه خود غلظت گیرنده محلول سرم (sTFRC) را تعیین می کند. غلظت sTFRC نیست تحت تأثیر فرآیندهای التهابی یا عفونی است و بنابراین برای اهداف تشخیصی بسیار مفید است. نسبت sTFRC به فریتین، که در کم خونی فقر آهن کم و در کم خونی بیماری مزمن زیاد است، در تشخیص افتراقی بین این دو بیماری مفید است. یکی دیگر از نشانگرهای متابولیسم آهن، هپسیدین سرم است که سطوح آن به طور قابل توجهی در IDA کاهش می یابد (زیرا جذب آهن در این زمینه نباید مهار شود)، در کم خونی بیماری مزمن و در چاقی (در پاسخ به محرک های التهابی، با واسطه اینترلوکین-6، هپسیدین توسط سلولهای کبدی آزاد می شود، و کم خونی فقر آهن (IRIDA) به طور ناکافی طبیعی یا بالا است. افزایش مقدار هپسیدین سرم حتی نشان دهنده عدم پاسخگویی به درمان خوراکی آهن در بزرگسالان است. هپسیدین یک پپتید تولید شده در کبد است که با تنظیم انتقال سلولی آهن، نقش مهمی در متابولیسم آهن دارد. محتوای سلولی آهن وابسته است مقدار موجود در گردش خون توسط پروتئین پلاسما ترانسفرین. این است توسط انتروسیت هایی که در اثنی عشر آهن وارد شده را جذب می کنند، وارد گردش خون می شوند با غذا، ماکروفاژهایی که آن را از گلبول های قرمز پیر و ذخایر کبدی بدست می آورند. انتشار آهن در گردش خون توسط این عناصر سلولی توسط تنها صادرکننده آهن شناخته شده، فروپورتین (FPN) انجام می شود. FPN یک مولکول پروتئینی است که در دوازدهه بیان می شود، سطوح کبدی، طحالی و جفتی. هپسیدین با اتصال به FPN و القای درونی سازی و تخریب، آزادسازی آهن از سلول ها را به طور منفی مهار می کند.  تاثیر بر جذب آهن از دوازدهه و آزاد شدن آن از ماکروفاژهای کبد و طحال (شکل 2)

 

متأسفانه، اندازه گیری sTFRC و هپسیدین معمولاً ارائه نمی شوند و هنوز گران هستند و در حال حاضر تقریباً منحصراً برای اهداف تحقیقاتی استفاده می شوند.  جدول 2 مقادیر مرجع رایج ترین نشانگرهای مورد استفاده در زمینه تشخیصی کم خونی فقر آهن را خلاصه می کند. ذکر این نکته اساسی است که تعیین نشانگرهای اصلی کم خونی می تواند از روش های مختلف تشخیصی استفاده کند روش های اخذ نمونه خون (مانند نمونه های وریدی و مویرگی) و که، به ویژه برای تعیین مقادیر هموگلوبینمی، قابل حمل نیز وجود دارد هموگلوبینومترها، که برای استفاده با کودکان بسیار راحت هستند زیرا اجازه می دهند کم خونی را سریع تر، آسان تر و همچنین کمتر تهاجمی تشخیص دهد.

 

۶- درمان با آهن خوراکی
 

درمان IDA معمولاً بر تجویز خوراکی آهن متکی است. این اولین انتخاب معمول به دلیل کارایی / ایمنی / مشخصات عالی آناست. بیشترین استفاده از مواد آهنی است سولفات یا گلوکونات به دلیل جذب زیاد روده ای آنها (10-15٪) با این حال، علیرغم اثربخشی شناخته شده، عوارض جانبی گوارشی مانند درد شکمی، سوء هاضمه، حالت تهوع، استفراغ، اسهال یا یبوست یکی از نگرانی های اصلی نمک های آهن خوراکی است که تا 32 درصد بیماران را تحت تاثیر قرار می دهد .یک پیامد احتمالی کم است مقبولیت، پایبندی کم به درمان و ادامه IDA. اگرچه ترکیبات آهنی باید دور از وعده های غذایی مصرف شوند تا از جذب بهتر اطمینان حاصل شود، اما اگر آهن با معده پر مصرف شود، عوارض جانبی آن محدود می شود. هیچ گزارشی از کارآزمایی های بالینی در مورد مقایسه داروهای مختلف آهن خوراکی وجود ندارد دوز، و مدت بنابراین، با وجود دوز معمول در کتاب‌های درسی که 3 تا 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز آهن، دو یا سه بار در روز است، شواهدی مبنی بر استفاده از دوزهای پایین‌تر جمع‌آوری می‌شود، با این هدف که اثربخشی برابر یا حتی برتر و جانبی کمتر داشته باشد. اثرات، هر دو در بزرگسالان و کودکان توضیح احتمالی نقش هپسیدین است، هورمونی که به طور منفی جذب روده ای آهن و آزادسازی آن توسط ماکروفاژها را تنظیم می کند. سنتز و آزادسازی کبدی هپسیدین با افزایش سرم آهن و رسوبات آهن داخل کبدی تنظیم می شود (شکل 2). افزایش گذرا در مقادیر آهن و فریتین، همانطور که بلافاصله پس از مصرف آهن رخ می دهد، باعث آزاد شدن هپسیدین و کاهش جذب می شود.  وجود آهن در روده و افزایش عوارض جانبی بالقوه ایتروژنیک. این کاهش جذب روده ای، در نتیجه رزمی درمانی خوراکی، نام "اثر هپسیدین" داده شده است. برنامه‌های درمانی فعلی که از 1 تا 3 تجویز روزانه ارائه می‌کنند، تداوم این اثر را با بروز بیشتر عوارض جانبی گوارشی و کاهش پایبندی به درمان، مطلوب می‌سازد. با توجه به اثبات این که اثر هپسیدین تقریباً 48 ساعت طول می کشد، می توان با استفاده از یک دارو از آن جلوگیری کرد.  رژیمی که تجویز خوراکی آهن را هر 48 ساعت یک بار فراهم می کند. جستجو برای دوز پایین‌تر آهن خوراکی نیز از نگرانی‌هایی در مورد احتمالی ناشی می‌شود تاثیر منفی آهن بیش از حد خوراکی بر میکروبیوتای روده، به نفع تغذیه باکتری های بیماری زا. علاوه بر این، آهن اضافی، به ویژه در غذاهای غنی از آهن مانند گوشت قرمز و غذاهای غنی از آهن، با بروز سرطان کولورکتال مرتبط است. مکانیسم های بیماریزای احتمالی شامل اثر جهش زایی آهن به دلیل توانایی تولید رادیکال های آزاد و حمایت تغذیه ای آن از سرطان است. سلول ها؛ شواهدی وجود دارد که غنی سازی آهن در غذاهای اصلی با افزایش بروز سرطان روده بزرگ مرتبط است.  و به طور کلی بین مصرف آهن و کارسینوم کولورکتال همبستگی وجود دارد. حتی اگر هیچ گزارشی در مورد ارتباط خاصی بین تجویز دارویی آهن و سرطان وجود نداشته باشد، گزارش‌های اپیدمیولوژیک در مورد نقش احتمالی آهن در شروع و پیشرفت سرطان توصیه می‌کنند که از مصرف بیش از حد آهن احتیاط کنید. راهبردهای دیگر برای محدود کردن عوارض جانبی شامل فرمولاسیون هایی مانند آهن بیس گلیسینات و آهن لیپوزومی است که فراهمی زیستی بالاتر و عوارض گوارشی کمتری دارند. اثرات در آهن بی‌گلیسینات، اسید آمینه گلیسین آهن را کلات می‌کند و یک ترکیب شیمیایی بی‌اثر تشکیل می‌دهد که در مخاط روده جذب می‌شود، مکانیزمی که به آن اجازه می‌دهد ۳ تا ۴ برابر بیشتر از سولفات آهن جذب شود. ثابت شده است که آهن بیس گلیسینات به عنوان مکمل غذایی تقویت کننده [50]، برای مکمل زنان باردار موثر بوده و دارای خواص برتر است.  فراهمی زیستی علاوه بر این، گزارش شده است که در مقایسه با آن عوارض جانبی کمتری ایجاد می کند با آهن عنصری مشخصات ایمنی آن نیز کافی به نظر می رسد.  آهن لیپوزومی، آماده‌ای از پیروفسفات آهن است که در غشای فسفولیپیدی منتقل می‌شود، توسط سلول‌های M روده جذب می‌شود و سپس روی لنفاوی ریخته می‌شود. سیستم، به کبد منتقل شده و در نهایت آزاد می شود. این مکانیسم جذب بیشتر آن را در مقایسه با نمک های آهنی تعیین می کند و از تعامل شیمیایی با دیواره دستگاه گوارش جلوگیری می کند، بنابراین عوارض جانبی آن را محدود می کند. ثابت شده است که آهن لیپوزومی هر دو است موثر و ایمن در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی. یک مطالعه مشاهده‌ای بسیار اخیر گزارش می‌دهد که این آماده‌سازی‌ها به طور گسترده در عمل بالینی با نتایج رضایت‌بخش استفاده می‌شوند. پاسخ به درمان با آهن خوراکی با شروع رتیکولوسیتوز پس از 72 تا 96 ساعت از شروع آن و افزایش میزان هموگلوبین از روز چهارم مشخص می شود. این پاسخ می تواند در عمل بالینی بسیار مفید باشد، به خصوص اگر درمان خوراکی در بیمار مبتلا به کم خونی شدید شروع شود. به سرعت کودکانی را که به درمان پاسخ می دهند شناسایی می کند و به آنها اجازه می دهد تا برای پاسخ هموگلوبین منتظر بمانند، که می تواند زودتر از 7 تا 10 روز قدردانی شود. هموگلوبین بعد از ماه اول عادی می شود و ذخایر آهن بین ماه اول و سوم بازسازی می شود. بنابراین درمان باید حداقل به مدت سه ماه پس از نرمال شدن مقادیر Hb ادامه یابد تا رسوبات آهن بازیابی شود. جدول 3 گزینه های درمانی موجود را فهرست می کند.

 

۷- آهن درمانی تزریقی

درمان تزریقی در صورت عدم تحمل یا مقاومت به درمان خوراکی اندیکاسیون دارد. ناتوانی در بلع آماده سازی آهن، سوء جذبمزمن؛ کم خونی علامت دار شدید به خودی خود نشانه ای برای آهن تزریقی نیست، زیرا گزارش شده است که پاسخ سریع و مطلوب به آهن خوراکی نیز زمانی که هموگلوبین در گردش خون کم است، می باشد. تزریقی آهن جذب روده را دور می زند و برای تعیین پاسخ سریعتر در نظر گرفته می شود از مسیر دهانی؛ این اجازه می دهد تا دقیقاً دوز آهن لازم برای رسیدن به عادی سازی سطح هموگلوبین و بازیابی ذخایر آهن را محاسبه کنید و عوارض جانبی گوارشی کمتری دارد. محدودیت های آن تاثیر بیشتر بر روی کودک (رگ گیری، بستری شدن در بیمارستان) و هزینه بیشتر است. علاوه بر این، مطالعات کودکان در مورد ایمنی و اثربخشی آن محدود است. دکستران آهن با وزن مولکولی بالا به دلیل خطر بالای واکنش های آنافیلاکتیک کنار گذاشته شده است. ترکیبات آهن موجود در حال حاضر (جدول 3) از نسل دوم هستند، مانند دکستران آهن با وزن مولکولی کم، ساکارات آهن و گلوکونات فریک. دو ترکیب اخیر بیشترین استفاده را دارند، زیرا بی خطر هستند و با خطر واکنش های آنافیلاکتیک شدید همراه نیستند. یک نگرانی عمده نیاز است برای تقسیم مقدار کل آهن مورد نیاز در انفوزیون های مکرر. ترکیبات نسل سوم مانند کربوکسی مالتوز آهن و ایزومالتوز آهن دارای مزیت امکان تجویز در دوزهای بالا در یک شات. فقط کربوکسی مالتوز آهن دارای یک اندیکاسیون برای کودکان بالای 14 سال؛ نیاز به دوز کمتر و دوز کمتری دارد زمان تزریق نسبت به آماده سازی نسل دوم. لازم به ذکر است که در بیماران تحت درمان با آهن، خطر ابتلا به اضافه بار آهن، همچنین توسط یک پتانسیل سنگین است اثر طرفدار عفونی، همیشه باید تحت نظر باشد. در رابطه با درمان تزریقی عوارض جانبی، مطالعات بالینی نشان می‌دهد که عوارض جانبی شدید، رویدادهای نادری هستند و می‌توانند با نظارت دقیق بیماران و شناسایی جمعیت‌های در معرض خطر مهار شوند.

 

۸- پیشگیری از کمبود آهن

محتوای آهن در غذاهای مختلف بسیار متفاوت است. جدول 4 نمونه هایی از میزان آهن در دسته های مختلف غذاها که نشان میدهد برخی از مواد مغذی مانند ممکن است به اشتباه تصور شود که اسفناج و حبوبات منبع بهتری از آهن نسبت به غلات هستند.جدول 4. میزان آهن در غذا *تأثیر ترکیب رژیم غذایی بر هموستاز آهن نه تنها به میزان آهن بستگی دارد بلکه به مقدار جذب و در دسترس نیز بستگی دارد. آهن در غذا به صورت آهن هِم و غیرهِم موجود است. آهن هِم که از تجزیه هموگلوبین و میوگلوبین در گوشت و ماهی به دست می آید، فراهمی زیستی بالاتری دارد. فراهمی زیستی آهن مقداری از آن است که بدن قادر به جذب و استفاده برای عملکردهای بدن است. فراهمی زیستی یک ماده مغذی به عوامل متعددی از جمله دسترسی زیستی آن بستگی دارد، به عنوان مثال، مقداری که می تواند در طول هضم غذا از ماتریکس آزاد شود و دفع شود. به بخش محلول تبدیل می شود و برای جذب توسط بدن از طریق سلول های اپیتلیال مخاط دستگاه گوارش در دسترس می شود. اولین قدم برای در دسترس قرار دادن یک ماده مغذی، آزادسازی آن است آن را از ماتریکس غذایی و تبدیل آن به شکل شیمیایی که می تواند بین سلول های روده متصل شده و وارد شود. مواد مغذی با فرآیندهای جویدن زیستی قابل دسترسی هستند و هضم آنزیمی غذا روده کوچک محل اصلی جذب مواد مغذی است.  اگرچه واژه‌های فراهمی زیستی و زیست‌دسترسی اغلب به جای یکدیگر استفاده می‌شوند، مهم است که توجه داشته باشیم که فراهمی زیستی شامل زیست‌دسترسی نیز می‌شود. آهن غیر هِم موجود در غلات، حبوبات و سبزیجات به مراتب کمتر است فراهمی زیستی نسبت به آهن هِم علاوه بر این، جذب آهن غیر هم تحت تأثیر قرار می گیردبا همراهی سایر مواد در وعده غذایی: فیتات ها، تانن ها و فسفات ها کاهش جذب آهن غیر هِم؛ دیگران، مانند اسید اسکوربیک، آن را تسهیل می کنند (شکل 3). اخیراً گزارش شده است که مواد مغذی دیگری مانند ویتامین A در رژیم غذایی با استفاده از آهن تداخل دارند. به منظور یافتن استراتژی‌های کارآمد برای کاهش کمبود آهن، مطالعاتی برای به حداکثر رساندن زیست‌دسترسی آهن و سایر مواد مغذی در حال انجام است.

 

پیشگیری از IDA باید در دوران بارداری از زمان مادر انجام شود سیدروپنی بر وقوع آن و عواقب احتمالی آن در دوراننوزادی تأثیر می گذارد. در واقع دارد نشان داده شده است که کمبود آهن پری ناتال می تواند منجر به تاخیر در رشد عصبی شناختی شود.  که به نظر می رسد علیرغم درمان با آهن خوراکی در دوران کودکی ادامه دارد. حیاتی تلقی می شود در ایجاد عواقب قابل انتساب به IDA در دوره هزار روزه، از جمله بارداری و دو سال اول زندگی. سازمان بهداشت جهانی (WHO) مصرف مکمل آهن و اسید فولیک را در مناطقی که شیوع کم خونی بالایی در زنان در سنین باروری و در دوران بارداری دارند، توصیه می‌کند.در هنگام تولد، بستن تاخیری بند ناف معیاری برای افزایش مقادیر است هموگلوبین و فریتین و کاهش خطر IDA در نوزاد نارس.
• ترویج تغذیه با شیر مادر در بدو تولد، یا استفاده از شیرخشک های غنی شده با آهن در سال اول زندگی، اجتناب از شیر گاو حاوی آهن با فراهمی زیستی پایین بسیار مهم است.
• در دوره نوزادی از مکمل آهن خوراکی پیشگیرانه در نارس استفاده می شودو تولد با وزن کم آکادمی اطفال آمریکا 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز آهن عنصری را از یک ماهگی تا یک سالگی توصیه می کند .

• هنگامی که تغذیه انحصاری با شیر مادر پس از چهار ماه طولانی شود، آکادمی اطفال آمریکا مصرف مکمل آهن عنصری،mg/kg/day 1 تا زمانی که غذاهای غنی از آهن معرفی شده است.

• در زمان از شیر گرفتن، مصرف غذاهای حاوی آهن با مقدار زیاد توصیه می شود فراهمی زیستی و موادی که به جذب آن کمک می کنند. شایان ذکر است که گوشت و ماهی نه تنها حاوی آهن هِم، با فراهمی زیستی بالا هستند، بلکه به جذب آهن غیر هِم در همان وعده غذایی (شکل 3). مصرف مواد غذایی برای نوزادان، به ویژه غنی شده با آهن، توصیه می شود. استراتژی «جهان‌شمول» غنی‌سازی غذا برای مردم با آهن، مشکلات مختلفی از نظر طعم‌دهی و حفاظت را ایجاد می‌کند و باید مورد توجه قرار گیرد. در نظر گرفتن به عنوان یک اقدام در کشورهای در حال توسعه. در مورد مصرف بیش از حد شیر در نوزادان و کودکان نوپا باید به هشداری اشاره کرد: این عقیده رایج است که شیر سالم و مغذی است، با نادیده گرفتن اینکه مصرف زیاد شیر مانع از گنجاندن غذاهای غنی از آهن در رژیم غذایی می شود . از شیر گرفتن یک مرحله انتقالی حیاتی است که تحت تأثیر عوامل متعددی قرار می گیرد: مسائل فرهنگی، رفتاری و اجتماعی نقش مهمی ایفا می کنند. والدین و مراقبین باید باشند در طول این فرآیند هدایت می شود و پزشکان اطفال باید به طور فعال نظارت کنند که تغذیه کودکان در صورت نیاز کافی است. در کشورهای صنعتی، توجه ویژه ای باید به مهاجران تازه وارد شود

• رژیم گیاهخواری یک رژیم غذایی رو به افزایش است. انجمن رژیم غذایی آمریکا و متخصصین تغذیه کانادا بیان می کنند کهیک رژیم گیاهی با ساختار مناسب برای همه سنین مناسب است. برخی از مطالعات نشان می دهد که کودکان گیاهخوار در کشورهای صنعتی دریافت آهن مشابه با همه چیزخواران، با مصرف رایج آهن که با فراهمی زیستی کمتر و عناصری که جذب آن را انجام می دهند مشخص می شود. آنها همچنین خاطرنشان می کنند که اگرچه پارامترهایی مانند هموگلوبین، MCV، گلبول های قرمز خون در کودکان گیاهخوار و همه چیزخوار قابل مقایسه است، اما در اولی، سطح فریتین سرم پایین تر است که نشان دهنده ذخایر کمتر این عنصر است. هیچ داده ای در ادبیات وجود ندارد که یک نشانه یکسان برای مکمل آهن در جمعیت گیاهخوار است.

 

۹- نتیجه گیری
کم خونی فقر آهن منتشرترین کم خونی در دوران کودکی است. اگرچه قبلاً چیزهای زیادی در مورد این موضوع آموخته شدهاست، اما هر روز مرزهای جدیدی در تشخیص و درمان ظاهر می شود. شناسایی و خصوصیات مولکول هپسیدین می تواند به بهتر شدن کمک کند وضعیت سیدروپنی را تعریف کنید و پاسخ به درمان را در حضور کنترل کنید برخی از لحظات اتیوپاتوژنتیک، مانند عفونت همزمان، کم خونی مربوط به التهاب و کم خونی ژنتیکی فقر آهن مقاوم به درمان خوراکی (IRIDA). در مورد درمان خوراکی، استفاده از گلیسینات و آماده‌سازی‌های لیپوزومی باید بیشتر مورد بررسی قرار گیرد، زیرا داده‌های اولیه حاکی از اثربخشی آنها با بروز کمتر عوارض جانبی است.  در مقایسه با فرمولاسیون های دیگر در مورد درمان تزریقی در سنین اطفال، پیشرفت های جدیدی انتظار می رود. مولکول هایی مانند فروکربوکسی مالتوز، قابل تحویل در یک تجویز با اثربخشی و عوارض جانبی خفیف/متوسط، می توانند گزینه ارزشمندی باشند.  با این حال آنها در حال حاضر در سنین زیر 14 سال غیرقانونی هستند. هنگام در نظر گرفتن عادات غذایی، ادبیات امکان مشاهده رژیم های گیاهخواری با مشخصات ایمنی خوب، همیشه تحت نظارت دقیق توسط متخصص اطفال را نشان می دهد. بنابراین مطالعات بیشتری برای بهبود دانش و مداخلات تشخیصی-درمانی مرتبط با آن مورد نیاز است یک اختلال گسترده.

 

منابع:

Nutritional Anaemias: Tools for Effective Prevention and Control;WHO: Geneva, Switzerland, 2017. Available online: https://www.who.

int/publications/i/item/9789241513067 (accessed on 25 February 2022).

2. Cerami, C. Iron Nutriture of the Fetus, Neonate, Infant, and Child. Ann. Nutr. Metab. 2017, 71, 8–14. [CrossRef] [PubMed]

3. Sangkhae, V.; Nemeth, E. Regulation of the Iron Homeostatic Hormone Hepcidin. Adv. Nutr. Int. Rev. J. 2017, 8, 126–136.

[CrossRef] [PubMed]

4. Donovan, A.; Roy, C.N.; Andrews, N. The Ins and Outs of Iron Homeostasis. Physiology 2006, 21, 115–123. [CrossRef]

5. Gkouvatsos, K.; Papanikolaou, G.; Pantopoulos, K. Regulation of iron transport and the role of transferrin. Biochim. Biophys. Acta

(BBA) Gen. Subj. 2012, 1820, 188–202. [CrossRef] [PubMed]

6. Saito, H. Metabolism of iron stores. Nagoya J. Med. Sci. 2014, 76, 235–254.

7. Wang, Y.;Wu, Y.; Li, T.;Wang, X.; Zhu, C. Iron Metabolism and Brain Development in Premature Infants. Front. Physiol. 2019,

10, 463. [CrossRef] [PubMed]

8. Parodi, E.; Aurucci, M.L.; Stella, B.; Russo, G.; Ramenghi, U. Anemia sideropenica nel III millennio. “Nuovi” parametri di

monitoraggio della risposta tapeutica. Med. Bambino 2015, 34, 515–519.

9. Duque, X.; Moran, S.; Mera, R.; Medina, M.; Martinez, H.; Mendoza, M.E.; Torres, J.; Correa, P. Effect of Eradication of Helicobacter

pylori and Iron Supplementation on the Iron Status of Children with Iron Deficiency. Arch. Med. Res. 2010, 41, 38–45. [CrossRef]

10. Russo-Mancuso, G.; Branciforte, F.; Licciardello, M.; La Spina, M. Iron deficiency anemia as the only sign of infection with

Helicobacter pylori: A report of 9 pediatric cases. Int. J. Hematol. 2003, 78, 429–431. [CrossRef]

11. Srivaths, L.; Minard, C.G.; O’Brien, S.H.; Wheeler, A.P.; Mullins, E.; Sharma, M.; Sidonio, R.; Jain, S.; Zia, A.; Ragni, M.V.; et al.

The spectrum and severity of bleeding in adolescents with low von Willebrand factor-associated heavy menstrual bleeding. Blood

Adv. 2020, 4, 3209–3216. [CrossRef]

12. Gichohi-Wainaina, W.N.; Towers, G.W.; Swinkels, R.W.; Zimmermann, M.B.; Feskens, E.J.; Melse-Boonstra, A. Inter-ethnic

differences in genetic variants within the transmembrane protease, serine 6 (TMPRSS6) gene associated with iron status indicators:

A systematic review with meta-analyses. Genes Nutr. 2015, 10, 442. [CrossRef] [PubMed]

13. Casu, C.; Aghajan, M.; Oikonomidou, P.R.; Guo, S.; Monia, B.P.; Rivella, S. Combination of Tmprss6- ASO and the iron chelator

deferiprone improves erythropoiesis and reduces iron overload in a mouse model of beta-thalassemia intermedia. Haematologica

2016, 101, e8–e11. [CrossRef] [PubMed]

14. Zhao, N.; Nizzi, C.P.; Anderson, S.A.; Wang, J.; Ueno, A.; Tsukamoto, H.; Eisenstein, R.S.; Enns, C.A.; Zhang, A.-S. Low

Intracellular Iron Increases the Stability of Matriptase-2. J. Biol. Chem. 2015, 290, 4432–4446. [CrossRef] [PubMed]

15. Frýdlová, J.; Pˇrikryl, P.; Truksa, J.; Falke, L.L.; Du, X.; Gurieva, I.; Vokurka, M.; Krijt, J. Effect of Erythropoietin, Iron Deficiency

and Iron Overload on Liver Matriptase-2 (TMPRSS6) Protein Content in Mice and Rats. PLoS ONE 2016, 11, e0148540. [CrossRef]

[PubMed]

16. Zhang, A.-S.; Anderson, S.A.; Wang, J.; Yang, F.; DeMaster, K.; Ahmed, R.; Nizzi, C.P.; Eisenstein, R.S.; Tsukamoto, H.; Enns, C.A.

Suppression of hepatic hepcidin expression in response to acute iron deprivation is associated with an increase of matriptase-2

protein. Blood 2011, 117, 1687–1699. [CrossRef] [PubMed]

17. Joo, E.Y.; Kim, K.Y.; Kim, D.H.; Lee, J.E.; Kim, S.K. Iron deficiency anemia in infants and toddlers. Blood Res. 2016, 51, 268–273.

[CrossRef] [PubMed]

18. Baker, R.D.; Greer, F.R.; Committee on Nutrition. Diagnosis and Prevention of Iron Deficiency and Iron-Deficiency Anemia in

Infants and Young Children (0–3 Years of Age). Pediatrics 2010, 126, 1040–1050. [CrossRef]

19. Lozoff, B.; Georgieff, M.K. Iron Deficiency and Brain Development. Semin. Pediatr. Neurol. 2006, 13, 158–165. [CrossRef]

20. Lopez, A.; Cacoub, P.; Macdougall, I.C.; Peyrin-Biroulet, L. Iron deficiency anaemia. Lancet 2016, 387, 907–916. [CrossRef]

21. Bregman, D.B.; Morris, D.; Koch, T.A.; He, A.; Goodnough, L.T. Hepcidin levels predict nonresponsiveness to oral iron therapy in

patients with iron deficiency anemia. Am. J. Hematol. 2013, 88, 97–101. [CrossRef]

22. Nemeth, E.; Ganz, T. Hepcidin-Ferroportin Interaction Controls Systemic Iron Homeostasis. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6493.

[CrossRef] [PubMed]

23. Donovan, A.; Brownlie, A.; Zhou, Y.; Shepard, J.; Pratt, S.J.; Moynihan, J.; Paw, B.H.; Drejer, A.; Barut, B.; Zapata, A.; et al.

Positional cloning of zebrafish ferroportin1 identifies a conserved vertebrate iron exporter. Nature 2000, 403, 776–781. [CrossRef]

[PubMed]

24. Abboud, S.; Haile, D.J. A Novel Mammalian Iron-regulated Protein Involved in Intracellular Iron Metabolism. J. Biol. Chem. 2000,

275, 19906–19912. [CrossRef] [PubMed]

25. McKie, A.T.; Marciani, P.; Rolfs, A.; Brennan, K.;Wehr, K.; Barrow, D.; Miret, S.; Bomford, A.; Peters, T.J.; Farzaneh, F.; et al. A

Novel Duodenal Iron-Regulated Transporter, IREG1, Implicated in the Basolateral Transfer of Iron to the Circulation. Mol. Cell

2000, 5, 299–309. [CrossRef]

26. Vela, D.; Vela-Gaxha, Z. Differential regulation of hepcidin in cancer and non-cancer tissues and its clinical implications. Exp. Mol.

Med. 2018, 50, e436. [CrossRef]

27. Qiao, B.; Sugianto, P.; Fung, E.; Del Castillo-Rueda, A.; Moran, M.J.; Ganz, T.; Nemeth, E. Hepcidin-Induced Endocytosis of

Ferroportin Is Dependent on Ferroportin Ubiquitination. Cell Metab. 2012, 15, 918–920. [CrossRef]

28. Donovan, A.; Lima, C.A.; Pinkus, J.L.; Pinkus, G.S.; Zon, L.I.; Robine, S.; Andrews, N.C. The iron exporter ferroportin/Slc40a1 is

essential for iron homeostasis. Cell Metab. 2005, 1, 191–200. [CrossRef]

29. Zhang, Z.; Zhang, F.; Guo, X.; An, P.; Tao, Y.;Wang, F. Ferroportin1 in hepatocytes and macrophages is required for the efficient

mobilization of body iron stores in mice. Hepatology 2012, 56, 961–971. [CrossRef]

30. Burke, R.M.; Leon, J.S.; Suchdev, P.S. Identification, Prevention and Treatment of Iron Deficiency during the First 1000 Days.

Nutrients 2014, 6, 4093. [CrossRef]

31. Dallman, P.R.; Siimes, M.A. Percentile curves for hemoglobin and red cellvolume in infnacy and childhood. J. Pediatr. 1979, 94,

26–31. [CrossRef]

32. Pereira, A.D.S.; de Castro, I.R.R.; Bezerra, F.F.; Neto, J.F.N.; da Silva, A.C.F. Reproducibility and validity of portable haemoglobinometer

for the diagnosis of anaemia in children under the age of 5 years. J. Nutr. Sci. 2020, 9, e3. [CrossRef] [PubMed]

33. Camaschella, C. New insights into iron deficiency and iron deficiency anemia. Blood Rev. 2017, 31, 225–233. [CrossRef] [PubMed]

34. Cancelo-Hidalgo, M.J.; Castelo-Branco, C.; Palacios, S.; Haya- Palazuelos, J.; Ciria-Recasens, M.; Manasanch, J.; Pérez-Edo, L.

Tolerability of different oral iron supplements: A systematic review. Curr. Med. Res. Opin. 2013, 29, 291–303. [CrossRef] [PubMed]

35. Buchanan, G.R. Paucity of clinical trials in iron deficiency: Lessons learned from study of VLBW infants. Pediatrics 2013, 131,

e582–e584. [CrossRef]

36. Tolkien, Z.; Stecher, L.; Mander, A.P.; Pereira, D.I.A.; Powell, J.J. Ferrous Sulfate Supplementation Causes Significant Gastrointestinal

Side-Effects in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 2015, 10, e0117383. [CrossRef]

37. Moretti, D.; Goede, J.S.; Zeder, C.; Jiskra, M.; Chatzinakou, V.; Tjalsma, H.; Melse-Boonstra, A.; Brittenham, G.; Swinkels, D.W.;

Zimmermann, M.B. Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in

iron-depleted young women. Blood 2015, 126, 1981–1989. [CrossRef]

38. Stoffel, N.U.; Cercamondi, C.I.; Brittenham, G.; Zeder, C.; Geurts-Moespot, A.J.; Swinkels, D.W.; Moretti, D.; Zimmermann,

M.B. Iron absorption from oral iron supplements given on consecutive versus alternate days and as single morning doses

versus twice-daily split dosing in iron-depleted women: Two open-label, randomised controlled trials. Lancet Haematol. 2017, 4,

e524–e533. [CrossRef]

39. Muñoz, M.; Gómez-Ramírez, S.; Bhandari, S. The safety of available treatment options for iron-deficiency anemia. Expert Opin.

Drug Saf. 2018, 17, 149–159. [CrossRef]

40. Powers, J.M.; Buchanan, G.R.; Adix, L.; Zhang, S.; Gao, A.; McCavit, T.L. Effect of Low-Dose Ferrous Sulfate vs Iron Polysaccharide

Complex on Hemoglobin Concentration in Young ChildrenWith Nutritional Iron-Deficiency Anemia. JAMA 2017, 317, 2297–2304.

[CrossRef]

41. Parodi, E.; Giraudo, M.T.; Davitto, M.; Ansaldi, G.; Mondino, A.; Garbarini, L.; Franzil, A.; Mazzone, R.; Russo, G.; Ramenghi, U.

Reticulocyte parameters: Markers of early response to oral treatment in children with severe iron-deficiency anemia. J. Pediatr.

Hematol. Oncol. 2012, 34, e249–e252. [CrossRef]

42. Parodi, E.; Giraudo, M.T.; Ricceri, F.; Aurucci, M.L.; Mazzone, R.; Ramenghi, U. Absolute Reticulocyte Count and Reticulocyte

Hemoglobin Content as Predictors of Early Response to Exclusive Oral Iron in Children with Iron Deficiency Anemia. Anemia

2016, 2016, 7345835. [CrossRef] [PubMed]

43. Kortman, G.A.M.; Boleij, A.; Swinkels, D.W.; Tjalsma, H. Iron Availability Increases the Pathogenic Potential of Salmonella

Typhimurium and Other Enteric Pathogens at the Intestinal Epithelial Interface. PLoS ONE 2012, 7, e29968. [CrossRef] [PubMed]

44. Moazzen, S.; Dastgiri, S.; Dolatkhah, R.; Behrooz, Z.A.; de Bock, G.H. Staple Food Fortification with Folic Acid and Iron and

Gastrointestinal Cancers: Critical Appraisal of Long-Term National Fortification. Nutr. Cancer 2021, 73, 1534–1538. [CrossRef]

[PubMed]

45. Wurzelmann, J.I.; Silver, A.; Schreinemachers, D.M.; Sandler, R.S.; Everson, R.B. Iron intake and the risk of colorectal cancer.

Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 1996, 5, 503–507.

46. Luo, H.; Zhang, N.-Q.; Huang, J.; Zhang, X.; Feng, X.-L.; Pan, Z.-Z.; Chen, Y.-M.; Fang, Y.-J.; Zhang, C.-X. Different forms and

sources of iron in relation to colorectal cancer risk: A case–control study in China. Br. J. Nutr. 2019, 121, 735–747. [CrossRef]

47. Jung, M.; Mertens, C.; Tomat, E.; Brüne, B. Iron as a Central Player and Promising Target in Cancer Progression. Int. J. Mol. Sci.

2019, 20, 273. [CrossRef]

48. Catania, R.; Scuderi, M.G.; Russo, G.; Miraglia, V.; Scalora, L.; Moscheo, C.; Musumeci, A.; Villari, L.; La Spina, M.; D’Amico, S.;

et al. An Unusual Case of Severe Microcytic Anemia. J. Pediatr. Hematol. 2012, 34, 322. [CrossRef]

49. Radulescu, S.; Brookes, M.J.; Salgueiro, P.; Ridgway, R.A.; McGhee, E.; Anderson, K.; Ford, S.J.; Stones, D.H.; Iqbal, T.H.;

Tselepis, C.; et al. Luminal Iron Levels Govern Intestinal Tumorigenesis after Apc Loss In Vivo. Cell Rep. 2012, 2, 270–282.

[CrossRef]

50. Giorgini, E.; Fisberg, M.; De Paula, R.A.; Ferreira, A.M.; Valle, J.; Braga, J.A. The use of sweet rolls fortified with iron bis-glycinate

chelate in the prevention of iron deficiency anemia in preschool children. Arch. Latinoam. Nutr. 2001, 51, 48–53.

51. Szarfarc, S.C.; Núñez De Cassana, L.M.; Fujimori, E.; Guerra-Shinohara, E.M.; Vianna De Oliveira, I.M. Relative effectiveness of

iron bis-glycinate chelate (Ferrochel) and ferrous sulfate in the control of iron deficiency in pregnant women. Arch. Latinoam.

Nutr. 2001, 51, 42–47.

52. Pineda, O.; Ashmead, H.D.W. Effectiveness of treatment of iron-deficiency anemia in infants and young children with ferrous

bis-glycinate chelate. Nutrition 2001, 17, 381–384. [CrossRef]

53. Ferrari, P.; Nicolini, A.; Manca, M.L.; Rossi, G.; Anselmi, L.; Conte, M.; Carpi, A.; Bonino, F. Treatment of mild non-chemotherapyinduced

iron deficiency anemia in cancer patients: Comparison between oral ferrous bisglycinate chelate and ferrous sulfate.

Biomed. Pharm. 2012, 66, 414–418. [CrossRef] [PubMed]

54. Jeppsen, R.; Borzelleca, J. Safety Evaluation of Ferrous Bisglycinate Chelate. Food Chem. Toxicol. 1999, 37, 723–731. [CrossRef]

55. Pisani, A.; Riccio, E.; Sabbatini, M.; Andreucci, M.; Del Rio, A.; Visciano, B. Effect of oral liposomal iron versus intravenous

iron for treatment of iron deficiency anaemia in CKD patients: A randomized trial. Nephrol. Dial. Transplant. 2015, 30, 645–652.

[CrossRef]

56. Russo, G.; Guardabasso, V.; Romano, F.; Corti, P.; Samperi, P.; Condorelli, A.; Sainati, L.; Maruzzi, M.; Facchini, E.; Fasoli, S.; et al.

Monitoring oral iron therapy in children with iron deficiency anemia: An observational, prospective, multicenter study of AIEOP

patients (Associazione Italiana Emato-Oncologia Pediatrica). Ann. Hematol. 2020, 99, 413–420. [CrossRef]

57. Auerbach, M.; Ballard, H. Clinical Use of Intravenous Iron: Administration, Efficacy, and Safety. Hematology 2010, 2010, 338–347.

[CrossRef]

58. Huybrechts, I.; Lin, Y.; De Keyzer, W.; Matthys, C.; Harvey, L.; Meirhaeghe, A.; Dallongeville, J.; Sarria, B.; De Backer, G.;

De Henauw, S. Intake and dietary sources of haem and non-haem iron in Flemish preschoolers. Eur. J. Clin. Nutr. 2012, 66,

806–812. [CrossRef]

59. Hurrell, R.; Egli, I. Iron bioavailability and dietary reference values. Am. J. Clin. Nutr. 2010, 91, 1461S–1467S. [CrossRef]

60. Holst, B.; Williamson, G. Nutrients and phytochemicals: From bioavailability to bioefficacy beyond antioxidants. Curr. Opin.

Biotechnol. 2008, 19, 73–82. [CrossRef]

61. Bryszewska, M.A. Comparison Study of Iron Bioaccessibility from Dietary Supplements and Microencapsulated Preparations.

Nutrients 2019, 11, 273. [CrossRef]

62. Silva, A.D.P.; Pereira, A.D.S.; Simões, B.F.T.; Omena, J.; Cople-Rodrigues, C.D.S.; de Castro, I.R.R.; Citelli, M. Association of

vitamin A with anemia and serum hepcidin levels in children aged 6 to 59 mo. Nutrition 2021, 91-92, 111463. [CrossRef] [PubMed]

63. Jaiswal, A.; Lakshmi, A.J. Maximising the bioaccessibility of iron and zinc of a complementary food mix through multiple

strategies. Food Chem. 2021, 372, 131286. [CrossRef] [PubMed]

64. Singh, A.; Bains, K.; Kaur, H. Effect of inclusion of key foods on in vitro iron bioaccessibility in composite meals. J. Food Sci.

Technol. 2016, 53, 2033–2039. [CrossRef] [PubMed]

65. Chaparro, C.M. Timing of umbilical cord clamping: Effect on iron endowment of the newborn and later iron status. Nutr. Rev.

2011, 69, S30–S36. [CrossRef]

66. Ziegler, E.E. Consumption of cow's milk as a cause of iron deficiency in infants and toddlers. Nutr. Rev. 2011, 69, S37–S42.

[CrossRef]

67. Position of the American Dietetic Association and Dietitians of Canada: Vegetarian diets. J. Am. Diet. Assoc. 2003, 103, 748–765.

[CrossRef]

68. Yen, C.-E.; Yen, C.-H.; Huang, M.-C.; Cheng, C.-H.; Huang, Y.-C. Dietary intake and nutritional status of vegetarian and

omnivorous preschool children and their parents in Taiwan. Nutr. Res. 2008, 28, 430–436. [CrossRef]