علاوه بر اين، اگر ارتباط علت و معلولی باشد، آستانه سطح سرمی OHD٢٥كه كمتر از آن خطر ابتا به اين بيماری ها افزايش می يابد، بايد شناسايی شود . عدم اطمينان در مورد مكمل ويتامين Dبرای حفظ سطح سامت كافی .كارآزمايیهای بزرگ و تصادفیسازی شده با دارونما بالينی نتايج و/يا جايگزين های مهم هنوز بايد به دست می آمد انجام شد و تنها چند متاآناليز از كارآزمايیهای تصادفیسازی و كنترلشده (RCT)در دسترس بود .از سوی ديگر، بسياری از مطالعات مشاهده ای انجام شده بود كه با متغيرهای متعدد مخدوش شده بودند .را دستورالعمل های موسسه پزشكی (IOM)تدوين شد برای ارائه پاسخی بر اساس بهترين شواهد موجود در آن زمان .١٠كميته IOMحداقل دوز را برای حفظ سطح سرمی كافی تعيين كرد OHD٢٥در افراد جوان و مسن تر و تعيين حد باايی قابل تحمل مكمل .كميته همچنين كل شواهد مربوط به مكمل ويتامين Dرا با پيامدهای متعدد مورد بررسی قرار داد و به اين نتيجه رسيد كه كارآزمايیهای تصادفی بزرگ برای ايجاد كارايی و ايمنی ازم است .جوامع ديگر، مانند انجمن غدد درون ريز١١، و سازمان های دولتی نيز دستورالعمل های مختلفی را ارائه كردند .حداقل سطح سرمی OHD٢٥كه برای تامين كفايت ويتامين Dدر نظر گرفته شد از ٣٠نانومول در ليتر متغير بود . (كميته مشاوره علمی بريتانيا در مورد تغذيه١٣) تا ٥٠نانومول در ليتر (IOMو بسياری از دستورالعمل های دولتی ديگر١٢ (،١٤، ٧٥ نانومول در ليتر )انجمن غدد درون ريز و برخی ديگر( جوامع) ١١و حتی ١٠٠>نانومول در ليتر .(١٤,١٢(refsقابل ذكر است، سطوح سرمی بيش از ١٠٠نانومول در ليتر در افرادی كه در آفريقا زندگی می كنند در شرايط قرار گرفتن در معرض نور خورشيد يافت می شود .شبيه انسان های اوليه باشد.

در اين مرور، ما نتايج RCTهای اخير (٢٠٢٠-٢٠١٧)و همچنين مطالعات تصادفیسازی مندلی را خاصه میكنيم، در حالی كه مطالعات مشاهدهای را كه قبا به خوبی مستند شدهاند بررسی نمیكنيم .ما اين دو طرح مطالعه را انتخاب كردهايم زيرا هر دو نوع مطالعات استنتاج علی هستند و میتوانند به ارائه بينشی در مورد نقش ويتامين Dدر اتيولوژی شايع كمك كنند . بيماری ها مطالعات بررسی شده شواهدی مبنی بر اينكه مكمل ويتامين Dاز پيامدهای منفی سامتی در بزرگساان سرشار از ويتامين Dجلوگيری می كند، ارائه نمی كند .با اين حال، همه اينها مطالعات پيشنهادات جديدی را برای اثرات بالقوه مكمل ويتامين Dنشان می دهد .توجه داشته باشيد كه در سرتاسر متن ويتامين Dبه ويتامين ٣Dاشاره دارد، مگر اينكه طور ديگری مشخص شده باشد.

امتیاز کلیدی

•مكمل های ويتامين Dو كلسيم می توانند راشيتيسم تغذيه ای را درمان كنند و خطر شكستگی های عمده را در افراد مسن با وضعيت ضعيف ويتامين Dيا مصرف كلسيم به طور متوسط كاهش دهند.

•كارآزمايیهای بزرگ مكملهايی كه در بزرگساان مملو از ويتامين )Dغلظت OHD٢٥سرم ٥٠ >نانومول در ليتر) به كار گرفته شدند، هيچ تأثيری بر بروز سرطان نشان ندادهاند . حوادث قلبی عروقی يا ديابت نوع DM)٢(T ٢و هيچ مزيتی از نظر تراكم استخوان و خطر افتادن ندارد .

•تجزيه و تحليل پس از انجام كارآزمايی های بزرگ مكمل نشان می دهد كه مكمل افراد مبتا به كمبود ويتامين Dبه طورمتوسط از دست دادن استخوان مرتبط با افزايش سن و پيشرفت به ديابت ٢Tرا به تاخير می اندازد و عملكرد ريه را بهبود میبخشد .

•يك متاآناليز نشان داد كه مكمل ويتامين Dمنجر به كاهش متوسط در مرگ و مير ناشی از سرطان می شود .

•بيش از ٦٠مطالعه تصادفی سازی مندلی پيوندهای علی بين سطوح ژنتيكی پايين تر ويتامين Dو پيامدهای سامتی را بررسی كرده اند .اكثر مطالعات nullايجاد كردند به جز چهار مطالعه كه افزايش خطر ابتا به مولتيپل اسكلروزيس را نشان داد .

•در نتيجه، مكمل های ويتامين Dدر افراد مملو از مزايای سامتی كلی ايجاد نمی كند .با اين حال، اصاح كمبود شديد ويتامين Dضروری است.

RCTها٢٠٢٠-٢٠١٧ :

تعداد زيادی RCTدر مقياس كوچك در چند سال گذشته منتشر شده است .عاوه بر اين، چندين مطالعه بزرگ تعداد زيادی از داده های جديد را توليد كرده اند (جدول ١؛ مكمل كادر RCT .(١های اصلی جديد با بيش از ٣٥٠٠٠شركت كننده در مطالعه سروكار دارند كه به طور كلی مشخصات سامتی بهتری نسبت به شركت كنندگان در مطالعات قديمی دارند .اين مطالعات از دوزهای بااتری نسبت به مطالعات قبلی استفاده كردند و داوطلبان عمدتا در ابتدا سرشار از ويتامين Dبودند .اين تفاوت ها ممكن است توضيح دهد كه چرا اين RCTهای بزرگ عمدتا نتايج صفر را در قصد درمان ايجاد می كنند تجزيه و تحليل (ITT).بزرگترين كارآزمايی تا به امروز مطالعه ١٥VITALاست كه بيش از ٢٥٠٠٠بزرگسال را از ٤٤مركز در اياات متحده استخدام كرد و دوزهای روزانه IU) ٢٠٠٠)ويتامين Dرا برای مدت متوسط ٣.٥سال ارزيابی كرد .مطالعه ارزيابی ويتامين D(مطالعه ١٦ViDA)اثرات آن را ارزيابی كرد ماهانه مكمل ويتامين Dبا دوز باا در بيشتر بيش از ٥٠٠٠بزرگسال در نيوزلند به مدت متوسط ٣.٣سال دنبال شدند .هدف اوليه مطالعه d٢Dروی ٢٤٢٣شركت كننده آمريكايی، ارزيابی اثرات a دوز روزانه ويتامين )D ٤٠٠٠واحد بين المللی در روز) به مدت متوسط ٥.٢سال در تبديل پيش ديابت به ديابت نوع DM).٢(T ٢مطالعهDO-HEALTHاثرات ويتامين IU ٢٠٠٠D (در روز (را در ٢١٥٧سالمند در اروپا به مدت ٣سال ارزيابی كرد .مطالعه كلگری واقعا يك مطالعه فوقالعاده نبود، زيرا فقط ٣١١بزرگسال كانادايی را شامل میشد . اثرات بر ساختار و كيفيت استخوان و ايمنی ويتامين Dبا دوز باا روزانه ( ٤٠٠٠و IU ١٠٠٠٠در مقابل IU ٤٠٠) به مدت ٣سال.

مطالعات تصادفی سازی مندلی

تصادفی سازی مندلی يك روش اپيدميولوژيك ژنتيكی است كه می تواند برای آزمايش اينكه آيا سطوح OHD٢٥از نظر ژنتيكی كاهش يافته است يا خير استفاده شود . با افزايش خطر بيماری مرتبط است .برای انجام اين كار، تصادفی سازی مندلی از پلی مورفيسم های تك نوكلئوتيدی (SNPs)استفاده می كند كه با OHD٢٥مرتبط هستند . سطوح در مطالعات انجمن گسترده ژنوم (GWAS)به عنوان ابزاری برای استنباط سطوح OHD.٢٥بسته به تعداد آنها، اين SNPها می توانند از ٢% تا ١٠% از آنها را توضيح دهند واريانس در سطوح OHD٢٥. اين رويكرد يك تكنيك تحليلی جايگزين ارائه میكند كه میتواند سوگيری ناشی از گيجكننده و معكوس عليت موجود در مشاهده را كاهش دهد . مشاهدات را در يك چارچوب مطالعه و ارزيابی مجدد می كند امكان استنتاج علی (جعبه تكميلی ٢). اين تعداد بسيار زيادی از مطالعات تصادفی مندلی در مورد ويتامين Dنيز عمدتا نتايج تهی ايجاد كرده است .با اين حال، آنها به دليل قدرت كم معلول شده اند برای پيش بينی كاهش غلظت سرمی OHD٢٥

شكل ١: بسياری از بافت های هدف قابل قبول و اثرات سيستم غدد درون ريز ويتامين .D بافت های هدف اسكلتی و خارج اسكلتی و اثرات سيستم غدد درون ريز ويتامين )Dگيرنده ويتامين Dو ويتامين (D بر اساس مطالعات پيش بالينی و مشاهده ای، مطالعات تصادفی سازی مندلی و كارآزمايی های تصادفی كنترل شده .(RCTs) مطالعات آزمايشگاهی بسياری از اهداف مولكولی و ژنتيكی فعاليت ويتامين Dرا شناسايی كردهاند .مدل های حيوانی انواع مختلفی از اقدامات اسكلتی و خارج از استخوان را تاييد كرده اند .داده های مشاهداتی انسانی تا حد زيادی با داده های پيش بالينی مطابقت دارد .با اين حال، مطالعات تصادفی سازی مندلی و RCTچنين نمايه عمل گسترده ای را در بزرگساان سرشار از ويتامين Dتاييد نكرده اند .بنابراين، پيامدهای سامتی وضعيت ضعيف ويتامين Dهمچنان بحث برانگيز است .قدرت رابطه بين سيستم غدد درون ريز ويتامين Dواثرات سامتی با ضخامت فلش نشان داده می شود.٢٣FGF ، رشد فيبروباست فاكتور PTH ;٢٣، هورمون پاراتيروئيد

اثرات ویتامین Dبر پیامدهای سامتی DM٢T

بسياری از مطالعات مشاهده ای ارتباط بين وضعيت ويتامين Dپايين و ٩DM٢Tرا نشان می دهند .شواهد از .RCTs در RCTبزرگ d٢Dبيماران در مورد پيش ديابت (جدول ١) مكمل ويتامين Dفقط روند غير قابل توجهی را برای كند كردن پيشرفت پيش ديابت به ديابت ٢Tنشان داد .طرح مطالعه عمدا شامل افراد با خطر باای پيشرفت به ديابت ٢Tبود كه ويتامين IU )D ٤٠٠٠در روز) دريافت می كردند .در تجزيه و تحليل ITT، نسبت خطر برای ايجاد DM٢Tدر گروه دريافت كننده ويتامين ٨٨.٠ )D %٩٥فاصله اطمينان ٠٤.١-٧٥.٠ (CI):؛ ١٢.٠(P= در مقايسه با گروه دارونما بود .با اين حال، در يك تحليل post hoc، يك نكته قابل توجه است اثر در افراد با BMIپايه زير ٣٠ميلی گرم بر متر مربع، كمبود شديد ويتامين Dدر ابتدا، پايبندی كامل به درمان در طول مطالعه مشاهده شد .يا OHD٢٥سرم باای ١٠٠نانومول در ليتر در طول مطالعه ٢١(جدول ٢،٣). تجزيه و تحليل داده های تركيبی از كارآزمايی d٢Dو دو كارآزمايی ديگر كه به طور خاص برای بررسی اثربخشی مكمل ويتامين Dدر پيشگيری از ديابت نوع دوم طراحی و انجام شده است، نشان داد . مصرف مكمل ويتامين ) Dدر مقايسه با دارونما (خطر ابتا به DM٢Tرا از %٢٣به %١٣(كاهش %١٠) در افراد مبتا به پيش ديابت كه برای كمبود ويتامين Dانتخاب نشده بودند كاهش داد .اين يافته مطابق با دو متاآناليز منتشر شده در سال ٢٠٢٠است كه با ٨٢٣و RCT ٧٢٤در افراد مبتا به پيش ديابت سروكار دارد .اين متاآناليزها به اين نتيجه رسيدند كه مكمل ويتامين Dخطر پيشرفت را كاهش می دهد به DM٢Tتا حدود ١٠درصد، به ويژه هنگام استفاده از دوزهای بااتر از IU ١٠٠٠در روز و در شركت كنندگان بدون چاقی .متاآناليز اين كارآزمايی ها در سطح شركت كننده ممكن است برآورد بهتری از كاهش خطر و شناسايی جمعيت بيماران مبتا به پيش ديابت كه احتماا بيشترين سود را از مكمل ويتامين D خواهند برد. شواهد از تصادفی سازی مندلی .از سال ٢٠١٥، هفت مطالعه تصادفیسازی مندلی بزرگ، اثر علی سطوح تغيير يافته ژنتيكی OHD٢٥را بر خطر ابتا به ديابت نوع دوم و صفات مرتبط بررسی كردهاند (جعبه تكميلی ٣). اين مطالعات تصادفی سازی مندلی شامل تعداد بسيار زيادی از شركت كنندگان و اكثرا استخدام شده بودند افراد سفيد پوست و افراد چينی. يك مطالعه ٢٥نتايج متناقضی ايجاد كرد، زيرا بخشی از مطالعه با استفاده از تنها دو SNPبه اين نتيجه رسيد كه سطوح سرمی پيشبينیشده باای OHD٢٥در برابر DM٢Tمحافظت میكند ( DM٢T ٨٦.٠ ORبرای غلظت nmol/l ٢٥بااتر از غلظت OHD٢٥كه در جمعيت عمومی ديده میشود). با اين حال، در يك گروه كمی بزرگتر از همان مطالعه كه شامل دو SNPاضافی بود، نسبت شانس ناچيز شد (جعبه تكميلی ٣). تمام مطالعات تصادفی سازی مندلی ديگر، از جمله بيش از ٥٠٠٠٠٠داوطلب ، نسبت شانس قابل توجهی برای رابطه بين OHD٢٥پيش بينی شده و خطر ابتا به ديابت ٢پيدا نكرد.ويتامين Dو - DM٢Tخاصه .اگرچه دادههای مشاهدهای به طور مداوم غلظتهای پايينتر OHD٢٥سرم را در بيماران مبتا به DM٢Tيا سندرم متابوليك ٩تاييد كردهاند، اكثر مطالعات تصادفیسازی مندلی اين نتيجهگيریها را تاييد نكردهاند .نكته مهم اين است كه RCTبزرگ d٢Dفقط روند غير قابل توجهی را برای كند كردن پيشرفت پيش ديابت به ديابت ٢Tنشان داد .در زيرگروه كوچكی از افراد مبتا به اضافه وزن (به جای چاقی) و پيش ديابت، مكملها فوايد كمی داشتند، البته كمتر از تغييرات سبك زندگی يا متفورمين .عاوه بر اين، تجزيه و تحليل نتايج تركيبی از كارآزمايی d٢Dو دو كارآزمايی ديگر نشان داد كه مكمل ويتامين Dخطر ابتا به DM٢Tرا در افراد مبتا به پيش ديابت كه برای كمبود ويتامين Dانتخاب نشده اند كاهش می دهد .مطالعات اضافی يا تجزيه و تحليل عميق تر از مطالعات موجود برای تاييد اين يافته ها مورد نياز است .به طور خاصه، شواهد حاصل از مطالعات تصادفی سازی مندلی در مقياس بزرگ و RCTها همگرا هستند و از استفاده از مكمل ويتامين Dبرای پيشگيری از ديابت ٢Tپشتيبانی نمی كنند.

BMD ، تراكم معدنی استخوان؛ NM، ذكر نشده استSD .، انحراف استاندارد؛ DM٢T، ديابت نوع ٢. آ مطالعات اياات متحده شامل گروه های نژادی و/يا قومی مختلف آمريكايی از جمله سياه پوستان و اسپانيايی ها بود .مطالعه ViDAشامل مردم آسيايی و تعداد كمی از افراد بومی مائوری بود b .سرم نهايی غلظت OHD٢٥فقط در گروه های تحت درمان با ويتامين .D جآزمايش VITALدر واقع يك مطالعه طراحی فاكتوريل دو به دو است كه مزايای  بالقوه را ارزيابی می كند . ويتامين Dو اسيدهای چرب ٣n-دريايی ( ١گرم در روز). d مقادير ميانگين فصلی زدايی شده .ه يك  طرح فاكتوريل ٢×٢×٢با ارزيابی ويتامين D،اسيدهای چرب ٣n-و ورزش f .فشار خون سيستوليك و دياستوليك، عملكرد فيزيكی و شناختی، شكستگی ها و عفونت های غير مهره ای g .بااترين مقدار در گروه IU ١٠٠٠٠در روز در ١٨ماهگی

سرطان

داده های پيش بالينی قوی وجود دارد كه ويتامين Dرا با كنترل چرخه سلولی و سرطان مرتبط می كند .عاوه بر اين، بسياری از مطالعات مشاهده ای وضعيت ضعيف ويتامين Dرا با افزايش خطر ابتا به سرطان يا پيش آگهی ضعيف مرتبط دانسته اند.شواهد از .RCTs بزرگترين RCT (VITAL)اثری از مكمل روزانه ويتامين Dبر بروز سرطان مهاجم (٩٦.٠ HR، %٩٥ فاصله اطمينان (٠٦.١-٨٨.٠ (CI):در بزرگساان اياات متحده طی يك پيگيری ٣.٥ساله پيدا نكرد .تجزيه و تحليل فرعی بيشتر (كه از نظر آماری برای مقايسه های متعدد تصحيح نشده است) كاهش قابل توجهی در خطر سرطان در افراد با BMIطبيعی (٢kg/m٢٥(<و روند كاهش خطر سرطان در آمريكايی های آفريقايی تبار را نشان داد .غلظت اوليه OHD٢٥سرم بر بروز سرطان يا مرگ و مير تأثيری نداشت، اما تعداد شركت كنندگان با كمبود ويتامين Dدر ابتدا ( ٥٠<نانومول در ليتر) كم بود (١٠%~ از كل گروه). در آزمايشی ViDAدر بزرگساان نيوزيلندی، مكمل ويتامين Dماهانه، بروز سرطان را تغيير نداد (انواع كلی يا خاص سرطان، به استثنای سرطانهای پوست غير مانومايی) با نسبت خطر كلی ٠١.١( %٩٥فاصله اطمينان ٢٥.١-٨١.٠ ((CI): مرگ و مير ناشی از سرطان، همانطور كه در يك مرور سيستماتيك كاكرين ارزيابی شد، با مصرف مكمل ويتامين Dدر چهار )RCT ٤٩٢,٤٤شركتكننده) به طور متوسط كاهش يافت . خطر نسبی (RR)برای مرگ و مير سرطان ٨٨.٠(٩٥% CI ٩٨.٠-٧٨.٠) در افرادی كه ميانگين دوز روزانه IU ١١٤٦(در مقايسه با بدون مكمل) را در طول ميانگين پيگيری ٣.٦سال دريافت كردند .مرگ و مير ناشی از سرطان نيز در چندين RCTبزرگ (جعبه تكميلی ٤) مورد ارزيابی قرار گرفت .در تجزيه و تحليل ITTكارآزمايی VITAL، يك غير قابل توجه است روند كاهش در كل مرگ و مير سرطان (٨٣.٠  ،٩٥ % فاصله اطمينان ٠٢.١-٦٧.٠ ((CI): در گروه مكمل ويتامين Dمشاهده شد .زمانی كه مرگ و مير ناشی از سرطان را كنار بگذاريم در طول سال اول يا سال اول و دوم پس از تصادفی سازی، كاهش قابل توجهی در مرگ و مير ناشی از سرطان در مكمل ويتامين Dمشاهده شد . گروه در مقايسه با بدون مكمل (٧٥.٠ HR، %٩٥فاصله اطمينان ٩٦.٠-٥٩.٠ .((CI): در طرح كاپان-ماير، افزايش تجمعی خطر مرگ و مير ناشی از سرطان از سال ٤پيگيری به بعد قابل مشاهده بود. با اين حال ، در كارآزمايی ViDA، تعداد مرگ و ميرهای ناشی از سرطان تحت تأثير قرار نگرفت با استفاده از مكمل ويتامين )D٩٧.٠ (HR حتی پس از حذف مرگ و مير ناشی از سرطان ثبت شده در سال اول پس از تصادفی سازی (٩٥.٠ .(HR اين اختاف ممكن است مربوط به مدت كوتاه پيگيری باشد .كارآزمايی ViDAكمتر از ٤سال به طول انجاميد، در حالی كه اثر مكمل ويتامين Dدر مطالعه VITALتنها ٤سال پس از تصادفیسازی معنیدار بود .يك خاصه به روز شده از مطالعه ٢٨VITALتأثير كوچك اما قابل توجهی را بر مرگ ناشی از سرطان در مكمل ويتامين Dتأييد كرد . افراد ٨٧.٠ )(HR %٩٥ فاصله اطمينان ٩٦.٠-٧٩.٠ (CI):؛ ٠٠٥.٠.(P= مانند غلظت نهايی سرمی OHD٢٥در كارآزمايی )VITAL ١١٠ ~نانومول در ليتر) و كارآزمايی )ViDA ١٢٥ ~نانومول در ليتر يا ٥٠نانوگرم در ميلی ليتر) در محدوده نرمال باا بود كه بعيد است كه دوزهای بااتر موثرتر خواهد بود.HR

شواهد از تصادفی سازی مندلی تخمدان

كنسرسيوم انجمن سرطان ( ١٠٠٦٥بيمار مبتا به سرطان تخمدان، ٢١٦٥٤ فرد كنترل) ٣٠افزايش ٢٧درصدی در خطر سرطان تخمدان اپيتليال به ازای كاهش ٢٠نانومول در ليتر در غلظت سرمی OHD٢٥تعيين شده ژنتيكی (٢٧.١ OR، %٩٥ فاصله اطمينان (٢٧.١-١٥١٠٦.١ (CIيافت. با اين حال، نتايج توسط يك مطالعه تصادفی سازی مندلی ديگر تأييد نشد .يافتههای مشابهی در مطالعهای جداگانه ٣٢در رابطه با كل سرطان رخ داده و زيرشاخههای سرطان مانند سرطان سينه، كولوركتال و سرطان ريه در ٢٣٢٩٤زن گزارش شد .اثر پوچ OHD٢٥تعيين شده ژنتيكی بر روی سرطان كولوركتال تاييد شد مردان و زنان پس از گنجاندن دو ٣٣SNPاضافی. به طور مشابه، يك مطالعه تصادفی دو نمونه ای مندل در مقياس بزرگ ( ١٢٢٩٧٧بيمار مبتا به سرطان پستان و ٧٩١٤٨بيمار مبتا به سرطان پروستات) هيچ موردی را نشان نداد . اثرات غلظتهای OHD٢٥پيشبينیشده ژنتيكی روی اين سرطانها (جعبه تكميلی .(٥شواهد به دست آمده از تصادفی سازی مندلی نيز ارتباط بين غلظت OHD٢٥با خطر ابتا به مری را رد می كند . آدنوكارسينوم٣٤، مانوم و پوست غير مانوما سرطان ٣٥(جعبه تكميلی ٥) ويتامين Dوسرطان -خاصه در كارآزمايی های بزرگ VITALو ViDAهيچ اثری از مكمل ويتامين Dبر خطر سرطان مشاهده نشد .مطابق با قبلی مطالعات و نتايج تصادفی سازی مندلی، بنابراين به نظر واضح است كه مكمل ويتامين Dدر ويتامين D-repleteبزرگساان خطر سرطان را تغيير نمی دهد .با اين حال، يك تجزيه و تحليل فرعی از كارآزمايی VITALنشان دادكه مكمل ويتامين Dممكن است مزايای جزئی در افراد با BMIطبيعی داشته باشد، اما اين يافته برای تجزيه و تحليل چند نقطه پايانی اصاح نشد .عاوه بر اين، چندين كارآزمايی مستقل، در تجزيه و تحليل post hoc، مزايای بالقوه مكمل ويتامين Dرا برمرگ و مير ناشی از سرطان پيشنهاد كردهاند، بهويژه زمانی كه پيگيری بيش از ٤سال باشد (جعبه تكميلی ٤). از اين رو، ارتباط بين وضعيت ويتامين Dو بروز سرطان يا مرگ و مير را نمی توان رد كرد، اما تأييد آن بسيار دشوار است .بر اساس چندين مطالعه تصادفی سازی مندلی، تغييرات كوچك در وضعيت ويتامين Dبعيد است بر بروز سرطان تأثير بگذارد.

حوادث قلبی عروقی

رويدادهای مهم قلبی عروقينتايج هر مطالعه مشاهده ای در انسان با داده های بالينی مطابقت دارد و ارتباط ثابتی بين وضعيت كم ويتامين Dو افزايش خطر بيماری های قلبی عروقی، فشار خون باا و حوادث قلبی عروقی، از جمله حوادث ايسكميك قلبی را نشان داده است .كارديوميوپاتی، نارسايی احتقانی قلب، سكته مغزی و حتی مرگ و مير قلبی عروقی .در يك متاآناليز نزديك به ٨٥٠٠٠٠نفر، غلظت پايين OHD٢٥سرم مرتبط بود . با افزايش خطر حوادث قلبی عروقی (٤٣.١ RR، مقايسه افراد با كمترين وضعيت ويتامين Dبا افراد با وضعيت ويتامين Dبهتر). در طول ٣.٥سال پيگيری در كارآزمايی VITAL، نسبت خطر برای نقطه پايانی مركب گسترش يافته حوادث قلبی عروقی اصلی از جمله عروق عروق كرونر ٩٧.٠( %٩٥فاصله اطمينان ١٢.١-٨٥.٠ ((CI در گروه مكمل ويتامين Dدر مقايسه با دارونما بود .نسبت خطر مشابهی برای مرگ قلبی عروقی (١١.١ HR، %٩٥ فاصله اطمينان (٤٠.١-٨٨.٠ (CI):يا مرگ به هر علتی يافت شد .حذف حوادث قلبی عروقی يا مرگ و مير در طول ٢سال اول پيگيری، نتايج كلی را تغيير نداد .به طور مشابه، در مطالعه ViDA، پيامد اوليه حوادث قلبی عروقی اصلی نبود تحت تاثير مكمل های ويتامين Dماهانه در طی ٣.٣سال . نسبت خطر تعديل شده برای تركيبی از حوادث قلبی عروقی اصلی در گروه مكمل ويتامين ٠٢.١ )D %٩٥فاصله اطمينان (٢٠.١-٨٧.٠ (CI):در مقايسه با دارونما بود، و چنين يافتههای صفر نيز برای فهرست بزرگی از نقاط پايانی ثانويه (انفاركتوس ميوكارد، نارسايی قلبی، سكته مغزی و فشار خون باا، در ميان ديگران) يا مرگهای قلبی عروقی .يافته ها به غلظت پايه OHD٢٥سرم يا وضعيت قلبی عروقی قبلی وابسته نبود .هنگامی كه نتايج اين دو كارآزمايی اصلی (شامل بيش از ٣٠٠٠٠شركتكننده با هم) با نتايج مطالعات قبلی كه اثرات بالقوه مكمل ويتامين Dرا ارزيابی میكردند، تركيب شد، نتيجهگيری كلی مشابه عدم تأثير مكمل ويتامين Dبه دست آمد .تجزيه و تحليل RCT ٢١شامل بيش از ٨٠٠٠٠شركت كننده نشان داد كه وقايع عمده قلبی عروقی تحت تأثير مكمل ويتامين Dقرار نگرفته است .نسبت های خطر برای انفاركتوس ميوكارد، سكته مغزی يا مرگ قلبی عروقی همگی نزديك به ١بودند و فواصل اطمينان ٩٥درصد شامل صفر بود .نتايج بهرغم تنوع در گروههای هدف، ويتامين Dپايه، به طور يكنواخت مطابقت دارند وضعيت و دوز يا رژيم ويتامين.

مكمل ويتامين Dتا حد زيادی سرشار از ويتامين Dاست شركت كنندگان در مطالعه نارسايی قلبی VITALميزان بستری شدن در بيمارستان برای اولين بار يا مكرر را به طور قابل توجهی كاهش ندادند ٩٣.٠ (HR، %٩٥ فاصله اطمينان ١١.١-٧٨.٠ (CI):؛ غير قابل توجه .( تا به امروز، شش مطالعه تصادفی سازی مندلی انجام شده است اثر OHD٢٥تغيير يافته ژنتيكی را بررسی كرد سطوح روی رويدادهای قلبی عروقی و پيامدهای مرتبط )جعبه تكميلی .(٦اين مطالعات اثرات غلظت های OHD٢٥تغيير يافته ژنتيكی )بر اساس دو تا شش SNP)را در بيش از يك ميليون مورد ارزيابی قرار دادند . بزرگساان اروپايی و چينی هيچ اثر قابل توجهی بر روی هيچ رويداد قلبی عروقی يا مرگ و مير پيدا نكردند . يك مطالعه ٢٠٢٠٤٣، با استفاده از تعداد قابل توجهی از SNPها SNP ٢٤٢)مرتبط با سطوح OHD٢٥تنظيم شده برای BMI، و SNP ٢٣٢مرتبط با سطوح OHD٢٥بدون تنظيم برای BMI)، شانس غير قابل توجهی را نشان دادند . نسبت بيماری عروق كرونر در افراد با سطوح OHD٢٥كاهش يافته ژنتيكی (٠٢.٠-٠٦.٠ CI %٩٥) ٩٨.٠در مقايسه با افراد دارای سطح OHD٢٥طبيعی يا باا در يك نمونه از ٤١٧٥٨٠فرد سفيدپوست بريتانيايی از Biobankانگلستان

فشار خون. دادههای مشاهدهای همچنين فشار خون باا را با وضعيت پايين ويتامين Dمرتبط میكند، اما اين ارتباط آشكارمیتواند به دليل بسياری از عوامل مخدوشكننده ديگر باشد .(مثا مربوط به سبك زندگی). مطالعات استنتاج علی، مانند RCTهاو مطالعات تصادفی سازی مندلی، بايد بينش هايی را ارائه دهند كه خطر گيج شدن را كاهش دهد .اطاعات مربوط به اثراتفشار خون مكمل ويتامين Dدر كارآزمايی VITAL (VITAL Hypertension)هنوز در دسترس نيست (٠١٦٥٣٦٧٨NCT؛ ازاكتبر ٢٠٢١). با اين حال، كارآزمايی ViDAبه طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفت اثرات مكمل ويتامين Dدر يك زير گروه از شركت كنندگان با استفاده از آخرين فن آوری تهاجمی (اسيلومتری سوپراسيستوليك). پس از ميانگين پيگيری ١.١سال، مكمل ويتامين Dتوليد شد اثرات پوچ در شركت كنندگان با كمبود ويتامين Dدر ابتدا )( ٥٠<نانومول در ليتر) فشار خونسيستوليك و دياستوليك بازويی ٣ميلی متر جيوه به ٥ميلی متر جيوه كاهش يافت (نه از نظر آماری معنی دار) با اين حال،فشار خون سيستوليك آئورت mmHg) ٥.٧-،٠٣.٠( P= و ساير پارامترها (شاخص افزايش، سرعت موج پالس ، مخزن اوج فشار و دامنه فشار معكوس) در اصاح كمبود پايه ويتامين Dبهبود يافت كارآزمايی DO-HEALTHدر افراد مسن اروپايی هيچتأثيری از مكمل ويتامين Dبر فشار خون سيستوليك يا دياستوليك پيدا نكرد . شواهد حاصل از مطالعات تصادفی سازی مندلیدر مورد اثرات سطوح پيش بينی شده OHD٢٥سرم بر فشار خون باا، فشار خون سيستوليك و دياستوليك در پنج مطالعه بزرگ سازگار است، و در كل چنين نيست . از هر يك از اين نتايج حمايت كنيد (جعبه تكميلی ٦)به طور خاص، يك مطالعه بر روی ١٤٦٥٨١فرد اروپايی٤٥، استفاده از دو SNPدر دو ژن سنتز ويتامين Dكاهش حاشيه ای در فشار خون دياستوليك mmHg٢٩.٠به ازای %١٠افزايش در سطح OHD٢٥را نشان داد .آنجا تاثير معنی داری بر فشارخون سيستوليك نداشت و نسبت شانس تصادفی مندلی برای فشار خون باا ٩٢.٠در هر ١٠% افزايش در سطح OHD٢٥(٩٥%فاصله اطمينان (٩٧.٠-٨٧.٠ (CI):بود .يك مطالعه در سال ٢٠١٩با استفاده از شش ٤٦SNPمرتبط با OHD٢٥، هيچ شواهدیمبنی بر ارتباط علی بين سطوح OHD٢٥و فشار خون سيستوليك نشان نداد . فشار خون دياستوليك يا فشار خون باا .درنهايت با استفاده از تا SNP ٢٥٢به عنوان ابزاری برای تخمين سطوح OHD٢٥، جديدترين مطالعه تصادفی سازی مندلی در اينزمينه كه در سال ٢٠٢٠منتشر شد (مرجع ٤٣) اثر حاشيه ای سطوح OHD٢٥را بر خطر فشار خون باا نشان داد . (تصادفی سازی مندلی يا ٩٧.٠در واحد افزايش در سطح OHD٢٥با تغيير نرمال معكوس مبتنی بر رتبه، %٩٥ فاصله اطمينان(٠.١-٩٤.٠ (CI):در ٤١٧٥٨٠فرد سفيدپوست بريتانيايی از .UK Biobank پس از تنظيم برای BMI، اين ارتباط غير معنی دارشد .در غير اروپايی جمعيت، نتايج تصادفی سازی مندلی تا كنون با اروپايی ها سازگار است .به طور مشخص، يك مطالعه تصادفی سازی مندلی ٤٧روی ٢٥٩١كره ای بزرگساان نتوانستند هيچ اثر علی سطوح OHD٢٥را بر فشار خون سيستوليك، فشار خون دياستوليك يا خطر فشار خون باا نشان دهند .تصادفی سازی مندلی مطالعه ٤٨در ١٠٦٥٥فرد چينی به طور مساوی اثر منفی OHD٢٥را بر فشار خون سيستوليك و دياستوليك نشان داد.

ویتامین Dو بیماری های قلبی عروقی -خاصه به طور خاصه، شواهد همگرا از مطالعات تصادفی سازی مندلی و RCTها نشان می دهد كه مصرف مكمل ويتامين Dخطر ابتا به بيماری های قلبی عروقی را كاهش نمی دهد .ارتباط بين وضعيت ويتامين Dو انواع حوادث قلبی عروقی يا عوامل خطر قبا در مطالعات عمدتا در مقياس كوچك آزمايش شده بود.-پربزرگساان اين نتيجه گيری به احتمال زياد در مورد مردم نيز صدق می كند با كمبود ويتامين Dبر اساس تجزيه و تحليل زير گروه از آزمايشات VITALو .ViDA متأسفانه، هر دو مطالعه شركت كنندگان بسيار كمی را با كمبود شديد ويتامين Dانتخاب كردند .يك تجزيه و تحليل دقيق اختصاصی از آزمايش ViDA، مزايای كمی را در مركز (اما نه) پيشنهاد كرد فشار خون محيطی(، اما پيامدهای اين مشاهدات با توجه به مقياس كوچك اين مطالعه فرعی ViDAمحدود است.

اثرات اسكلتی عضانی و افتادن

ويتامين Dو سامت استخوان .كمبود شديد ويتامين Dعلت اصلی راشيتيسم تغذيه ای است .اهميت كمبود متوسط ويتامين Dنسبت به راشيتيسم غذايی برای اسكلت بزرگساان و افراد مسن مورد بحث است .مكمل با بعيد است كه فقط ويتامين Dبتواند خطر شكستگی را در افراد مسن كاهش دهد؛ با اين حال، تركيبی از مكمل كلسيم و ويتامين Dمی تواند به طور متوسطی باشد . كاهش بروز شكستگی های لگن و غير مهره ای در اين جمعيت .اين نتيجه گيری با يك مرور كلی و متاآناليز در سال ٢٠١٩در مورد ويتامين Dو مكمل كلسيم و شكستگی ها مطابقت دارد كه به اين نتيجه رسيده است . از دادههای مشاهدهای ( ٣٩٠١٤١شركتكننده) نشان میدهد كه افزايش ٢٥نانومول بر ليتر در غلظت OHD٢٥سرم، خطر شكستگی يا شكستگی لگن را به ترتيب ٧و ٢٠درصد كاهش میدهد (هر دو از نظر آماری معنیدار هستند) مشابه نتيجه گيری در متاآناليز ديگری به دست آمد .چندين RCTبزرگ نتايج جديدی ايجاد كرده اند در مورد اثرات مكمل ويتامين Dبر اسكلت بزرگساان .مطالعه VITAL Bone Healthيك مطالعه كمكی از كارآزمايی VITALاست، شامل يك گروه فرعی از ٧٧١شركتكننده (مردان باای ٥٠سال و زنان باای ٥٥سال؛ بدون مصرف داروهای فعال استخوان) كه در ابتدا و بعد از ٢سال (٨٩% ماندگاری) ارزيابی شدند .و هدف آن بررسی اثرات ويتامين Dبرساختار و معماری استخوان ويتامين Dمكمل (در مقايسه با دارونما) هيچ تاثيری بر تغييرات ٢ساله نداشت تراكم معدنی استخوان ناحيه ای (BMD)در ستون فقرات، گردن فمور، كل باسن يا كل بدن، يا بر اساس معيارهای ساختار استخوان .اين نتيجه گيری در يك زير گروه معتبر باقی ماند تجزيه و تحليل، از جمله افراد با پايين ترين وضعيت ويتامين )Dكه توسط كل OHD٢٥اندازه گيری می شود) در ابتدا .فناوری جديد امكان اندازه گيری مستقيم آزاد را فراهم می كند OHD٢٥(غير متصل به پروتئين) به عنوان يك استراتژی جايگزين برای تعريف وضعيت ويتامين .D در شركت كنندگان كارآزمايی VITALبا كمترين OHD٢٥آزاد اندازه گيری شده مستقيم غلظت، مكمل ويتامين Dتوليد شده است افزايش جزئی در BMDناحيه ستون فقرات (٧٥.٠% در گروه ويتامين Dدر مقابل ٠% در گروه دارونما؛ ٠٤٣.٠(P= و كاهش در ازدست دادن كل BMDناحيه هيپ (٤٢.٠%) . در گروه ويتامين Dدر مقابل ٩٨.٠-% در گروه دارونما.٠٤٤.٠P= )، با اين حال چنين نتايجی ممكن است از تصحيح تست های متعدد جان سالم به در نبرند .كارآزمايی ViDAاثری از مكملهای ويتامين Dماهانه بر روی بدن پيدا نكرد بروز شكستگی های غير مهره ای (١٩.١ RR، %٩٥ فاصله اطمينان (CI) ;٥٠.١-٩٤.٠ غير معنی دار) در مقايسه با بدون مكمل. در شركتكنندگانی كه كمبود ويتامين Dاوليه داشتند ( ٥٠<نانومول در ليتر) HR برای شكستگیهای غير مهرهای ٩٤.٠در مقايسه با شركتكنندگان دارای ويتامين Dبود ( %٩٥فاصله اطمينان ٥٢.١-٥٨.٠ .((CI): اين نتيجه گيری بود در كارآزمايی ١٨DO-HEALTHتأييد شد يك عامل خطر تاييد شده برای شكستگی، مانند BMD، ممكن است اطاعات بيشتری در مورد اثرات احتمالی مكمل ويتامين Dارائه دهد .در يك زير گروه از شركت كنندگان در كارآزمايی ٥٧ (٤٥٢ViDA (n=، از دست دادن BMD در طول پيگيری در گروه ويتامين Dدر مقايسه با گروه كنترل حدود ٥.٠درصد كمتر بود .اين تفاوت از نظر آماری برای گردن فمور و كل ران معنیدار بود اما برای ستون فقرات كمری يا كل بدن BMDمعنیدار نبود .با اين حال، در گروه كوچك (٣٠(n=شركتكنندگان با غلظت پايه سرمی OHD٢٥كمتر از ٣٠ nmol/l، BMDستون فقرات كمری به طور قابلتوجهی ١.٣% افزايش يافت . در مقايسه با كنترل ها اين داده ها نشان می دهد كه اصاح كمبود شديد ويتامين Dممكن است تراكم استخوان را بهبود بخشد، اما نه زمانی كه به ويتامين Dمملو از ويتامين Dداده شود . مردم. يك RCTكوچكتر در بزرگساان اسكاتلندی تأييد كرد كه مكمل ويتامين )Dدوز روزانه IU) ١٠٠٠باعث افزايش BMDدر افراد با سرم پايه می شود . غلظت OHD٢٥كمتر از ٣٠ nmol/lاست، اما نه در افرادی كه وضعيت ويتامين Dبهتری در ابتدا دارند .اين نتايج همچنين با RCTدر بزرگساان آمريكايی كه به طور تصادفی انتخاب شده اند مطابقت دارد دارونما، ٨٠٠ واحد بينالمللی ويتامين Dيا ويتامين Dبا دوز باا ٥٠٠٠٠)واحد بينالمللی در روز به مدت ٢هفته و سپس ٥٠٠٠٠واحد بينالمللی در هر ٢هفته به مدت ١سال (دريافت كنيد . ويتامين Dبا دوز پايين و يا با دوز باا تراكم استخوان را در شركتكنندگان با ميانگين سرم ٥٠ OHD٢٥نانومول در ليتر بهبود بخشيد . .(٥٩همين نتيجه از RCTمكمل ويتامين Dدر رنگ سياه به دست آمد زنان آمريكايی، به عنوان افزايش سرم پايه OHD٢٥ غلظتهای ٥٥نانومول در ليتر تا غلظتهای بااتر از ٧٥نانومول در ليتر با مكملهای ويتامين D، ميزان تحليل استخوان را طی ٣سال پيگيری تغيير نداد .به طور مشابه، كودكان فناندی زير ٢سال كه روزانه ١٢٠٠واحد ويتامين Dبه مدت ٢سال دريافت كردند . در مقايسه با كودكانی كه دوز استاندارد ٤٠٠ IUدر روز دريافت می كردند، تراكم استخوان بهتری )اندازه گيری شده توسط CTكمی محيطی (pQCT))بهتری نداشتند . اين يافته كاما غيرمنتظره نيست، به عنوان خط پايه غلظت سرمی OHD٢٥به دليل معرفی مكمل ويتامين Dغذا در فناند .مطالعه كلگری برای ارزيابی

اثر طراحی شد مصرف طوانی مدت ويتامين Dبا دوز باا بر توده و كيفيت استخوان .دوز روزانه IU ٤٠٠، IU ٤٠٠٠ يا IU ١٠٠٠٠ويتامين Dبه مدت ٣سال در بزرگساان كانادايی افزايش نيافته است.BMD، اما BMDاندكی كاهش يافته است، همانطور كه با بهترين روش موجود (pQCTبا وضوح باا (اندازه گيری شد .در واقع، BMD در راديوس و درشت نی به ترتيب به ميزان %٥.٣و %٧.١به طور قابل توجهی كاهش يافت . گروه ١٠٠٠٠واحد بينالمللی در روز در مقايسه با گروه ٤٠٠واحد بينالمللی در روز، در حالی كه كاهش در هر دو محل در گروه ٤٠٠٠واحد بينالمللی در روز از نظر آماری معنیدار نبود . در مقايسه با گروه ٤٠٠ IUدر روز .اين مطالعه نشان می دهد كه مكمل ويتامين Dدر بزرگساان مملو از ويتامين ) Dغلظت پايه سرمی OHD٢٥حدود ٧٥نانومول در ليتر (باعث بهبود استخوان نمی شود . جرم يا كيفيت عاوه بر اين، دوزهای بسيار باا حتی ممكن است اثرات منفی داشته باشد، زيرا درصد كمی از شركت

كنندگان دچار هيپركلسيوری يا هيپركلسمی شدند كه پس از تنظيم دوز به سرعت برطرف شد. البته، اين يافته ممكن است دالت بر اين داشته باشد كه هنگام استفاده از چنين دوزهايی، پيگيری منظم مطلوب است . بسياری از مطالعات تصادفی سازی مندلی هيچ اثر علی وضعيت ويتامين Dرا بر انواع صفات استخوانی در جمعيت های اروپايی و غير اروپايی نشان ندادند . اصل و نسب يك مطالعه تصادفی سازی اوليه مندلی ٦٣نشان داد كه از نظر ژنتيكی يك افزايش انحراف استاندارد در OHD٢٥با افزايش ارتباط نداشت . BMDگردن فمور، BMD ستون فقرات كمری يا تغيير BMDتخمينی .نتايج مشابهی در رابطه با ٦٤BMDكل بدن مشاهده شد .مندلی قوی تر تجزيه و تحليل تصادفی سازی ٦٥( ٣٧٨٥٧بيمار با شكستگی و ٢٢٧١١٦فرد كنترل) نيز از اثر علی OHD٢٥بر خطر شكستگی حمايت نكرد .با اين حال، الف مطالعه تصادفی سازی مندلی در كودكان ٦٦نشان داد كه هاپلوتيپ های مرتبط با OHD٢٥پايين با پارامترهای pQCTپايين BMD)، مقطعی) مرتبط هستند . سطح و تراكم قشر مغز) در كودكان ٢ساله .در نهايت، شواهدی از مطالعات تصادفی سازی مندلی٦٧ ارتباط علی بين سرم پيش بينی شده را رد می كند غلظت OHD٢٥و BMDيا نشانگرهای متابوليسم استخوان در ١٨٢٤زن چينی يائسه يافت شد (جعبه تكميلی ٦) ويتامين Dو عملكرد عضانی يا افتادن. در موش ها، حذف كامل VDRعواقب ساختاری و عملكردی برای عضات اسكلتی و قلبی ايجاد می كند .عاوه بر اين، انسان با جهش مادرزادی ١B٢٧CYPيا بيماران با كمبود شديد تركيبی OHD٢٥و D٢(OH)٢٥,١به دليل نارسايی مزمن كليه دچار ضعف شديد عضانی می شود كه پس از درمان با ٩D٢(OH)٢٥,١به سرعت بهبود می يابد .چندين متاآناليز در رابطه با پيامدهای مكمل ويتامين Dبر قدرت عضانی، با اثرات مثبت و منفی، به نتايج متفاوتی رسيده اند .بعاوه، متون فراوانی وجود دارد كه از ارتباط بين وضعيت ضعيف ويتامين Dو افزايش خطر سقوط حمايت می كند، اما ترديد در مورد عليت وجود دارد .با اين حال، بولوس های باای ويتامين Dممكن است به طور موقت خطر زمين خوردن را در زنان مسن افزايش دهد .مكمل ويتامين Dبا دوز باا برای افزايش غلظت OHD٢٥سرم به باای ١١٢نانومول در ليتر نيز ممكن است باعث افزايش خطر سقوط در مردان و زنان مسن شود .با اين حال، آزمايش بزرگ ViDA نشان داد كه دوز ماهيانه ١٠٠٠٠٠واحد بين المللی ويتامين Dخطر سقوط را كاهش يا افزايش نمی دهد .نسبت خطر برای سقوط%٩٥) ٩٩.٠فاصله اطمينان (٠٧.١-٩٢.٠ (CI):در گروه كلی بود .كه با ويتامين Dدر مقايسه با كسانی كه دارونما دريافت كردند و %٩٥) ٠٧.١فاصله اطمينان (٢٥.١-٩١.٠ (CI):در شركت كنندگان مكمل ويتامين Dبا غلظت پايه سرمی OHD٢٥زير ٥٠نانومول در ليتر درمان شدند )مراجعه .(٥٦كارآزمايی VITALهمچنين به اثرات مكملهای روزانه ويتامين Dبر ناتوانی جسمی و سقوط در بدن پرداخت مطالعه SRURDYنشان داد كه يك اثر غير قابل توجه ٩٧.٠ (OR، %٩٥ فاصله اطمينان (٢٥.١-٩١.٠ (CI):مكمل ويتامين Dبر خطر دو سقوط يا زمين خوردن آسيبرسان كه نياز به حمايت پزشك يا بيمارستان دارد .در تجزيه و تحليل اكتشافی بيشتر، زمانی كه غلظت سرمی پايه٢٥در نظر گرفته شد، به همين نتيجه رسيد .با توجه به دانش ما، هيچ مطالعه تصادفی سازی مندلی تا كنون ارتباط علی بين سطوح تخمين زده شده ژنتيكی OHD٢٥و ويژگی های عضانی يا زمين خوردن

ویتامین Dو اثرات اسكلتی عضانی -خاصه .شايان ذكر است، مجات ٢٠٢٠-٢٠١٧به موضوع مكمل ويتامين Dوراشيتيسم توجهی نكردند . در تمام دستورالعملهای ويتامين Dدر دهه گذشته اتفاق نظر وجود دارد كه غلظت سرمی OHD٢٥زير ٣٠نانومول در ليتر يك عامل خطر برای راشيتيسم يا استئومااسی است . دوز روزانه ٤٠٠واحد بين المللی ويتامين Dمیتواند از راشيتيسم و استئومااسی جلوگيری كند و غلظت سرمی OHD٢٥را بسيار بااتر از ٣٠نانومول در ليتر ng/ml)١٢)افزايش دهد .با اين حال، حدود ٧درصد از جمعيت جهان با كمبود شديد ويتامين Dزندگی می كنند كه اين درصد در خاورميانه، شمال آفريقا و بسياری از كشورهای آسيايی بسيار بيشتر است .نقش ويتامين Dدر اسكلت بزرگساان و افراد مسن بيشتر است .مورد مناقشه قرار گرفت .مگاتل های ٢٠٢٠-٢٠١٧برای ارزيابی اوليه اثر مكمل ويتامين Dبر خطر شكستگی در افراد مسن طراحی نشده بودند .اين كارآزمايیها ١٥، ١٦عمدتا بزرگساان ويتامين Drepleteبا خطر نسبتا كم شكستگی را انتخاب كردند .حتی كارآزمايی DO-HEALTHدر مسنترها و دارای ويتامين Dكمتر، بزرگساان (در مقايسه با ساير مگاتل ها) تأثيری بر شكستگی های غير مهره ای پيدا نكردند .با اين حال، كارآزمايی ViDAنشان داد كه اصاح كمبود شديد ويتامين )D ٣٠<نانومول در ليتر) از افزايش سن جلوگيری می كند . از دست دادن استخوان در بزرگساان در مقابل، مگاتل ٢٠٢٠-٢٠١٧نشان می دهد كه مكمل ويتامين Dدر بزرگساان سرشار از ويتامين D، توده، تراكم يا كيفيت استخوان را بهبود نمی بخشد.در مجموع، يافتهها نشان میدهد كه مكملهای ويتامين Dتنها تأثير مفيدی بر خطر شكستگی در بزرگساان سرشار از ويتامين، عمدتا سفيدپوست، ندارد .با اين حال، مكملهای كلسيم و ويتامين Dدر افراد مسن، بهويژه آنهايی كه مبتا هستند وضعيت ضعيف ويتامين Dو مصرف كم كلسيم، ممكن است خطر شكستگی لگن و ساير شكستگیهای عمده را تا حدود %٢٠كاهش دهد .بنابراين، آخرين دستورالعمل ها يك مكمل روزانه حدود ٨٠٠ويتامين Dرا توصيه كنيد IUويتامين Dهمراه با مصرف خوب كلسيم (بيش از ١٠٠٠ميلی گرم در روز) در همه افراد مسن با خطر باا يا كمبود مستند ويتامين .D قابل توجه است، مطالعه كلگری نشان داد كه دوزهای روزانه باای ويتامين )D ٤٠٠٠و به خصوص ١٠٠٠٠واحد بين المللی در روز) ممكن است BMDو كيفيت استخوان را كاهش دهد. بنابراين، دوز بهينه در افراد مسن دارای كمبود ويتامين Dبايد حداقل ٨٠٠واحد بينالمللی در روز باشد اما بيشتر از ٤٠٠٠واحد بينالمللی در روز نباشد .متاآناليز مطالعات قديمیتر حاكی از كاهش خفيف خطر افتادن در افراد مسن، عمدتا ويتامين Dاست- .كمبود، بزرگساان با اين حال، آزمايش ViDAاين كار را نكرد اين يافته را تأييد كنيد زيرا مكمل ويتامين Dخطر سقوط را تغيير نداد .جمعيت نيوزلند جوانتر بودند و وضعيت ويتامين Dبهتری نسبت به آن داشتند شركت كنندگان در مطالعات قديمی تر همچنين ممكن است يك رابطه Uشكل وجود داشته باشد زيرا وضعيت ويتامين بسيار باا، به خصوص به دليل دوزهای بولوس باا، ممكن است خطر سقوط را افزايش دهد.

عملكرد ریه و اثرات تنفسی ویتامین Dو عفونت های تنفسی یا عملكرد ریه. ريه به طور فزاينده ای به عنوان يك بافت هدف مهم برای ويتامين Dشناخته می شود .داده های مشاهده ای وضعيت ضعيف ويتامين Dرا با چندين بيماری التهابی ريه مرتبط می كند . يا اختال در عملكرد ريه آخرين تجزيه و تحليل منتشر شده در سال ٢٠١٩(مراجعه ٨٣) ١٠٩٣٣ شركت كننده را در RCT ٢٥ارزيابی كرد و كاهش كلی قابل توجهی در عفونتهای حاد تنفسی به دنبال مصرف مكمل ويتامين ) ٨٨.٠ OR، %٩٥ فاصله اطمينان ٩٦.٠-٨١.٠ ((CI): در مقايسه با عدم مصرف مكمل .تعداد مورد نياز برای درمان برای سودD

ویتامین Dو ١٩.COVID- با توجه به پيامدهای بسيار زياد بيماری كروناويروس برای سامتی ١٩ بيماری همه گير (١٩(COVID-ناشی از گسترش جهانی سندرم حاد تنفسی شديد كروناويروس ٢، ارتباط احتمالی با وضعيت ضعيف ويتامين Dوخطر يا شدت ١٩COVID-توجه زيادی را به خود جلب كرده است .هفت مطالعات تاكنون غلظت سرمی OHD٢٥را در مقايسه كرده اند بيماران مبتا به ١٩COVID-در مقايسه با افراد بدون ١٩)COVID-مرجع ٨٧) و سطح پايين تری (اختاف ميانگين حدود ١٢نانومول در ليتر) در بيماران مبتا به ١٩COVID-يافتند . با اين حال، در بسياری از مطالعات نمونه گيری صورت نگرفت همزمان در هر دو گروه عاوه بر اين، اين مطالعات قادر به كنترل عوامل مخدوش كننده نبودند، كه يك مشكل عمده به دليل تعداد زياد شباهت در خطر است . عوامل كمبود ويتامين Dو ١٩.COVID- حدود ٣١مطالعه به ارتباط احتمالی بين وضعيت ويتامين Dو شدت پيامد ١٩COVID-پرداختند . غلظت سرمی پايين تر OHD٢٥با مرگ و مير بيشتر، نياز بيشتر به درمان مراقبت های ويژه يا افزايش شدت بيماری به طور كلی در مقايسه با وضعيت ويتامين Dبهتر همراه بود .با اين حال، اين يافته بر اساس مطالعات مشاهده ای يك مطالعه مداخله ای كنترل شده با دارونما با استفاده از دوز بولوس ويتامين IU) ٢٠٠٠٠٠D (اثر مفيدی را در بيماران بستری شده با ١٩COVID-با ميانگين پايه نشان نداد . غلظت ٥٠ OHD٢٥نانومول در ليتر (مرجع ٨٨). با اين حال، يك مطالعه آزمايشی (كه با دارونما كنترل نمی شد) كاهش قابل توجهی را در نياز به درمان مراقبت های ويژه در بيماران بستری شده برای ١٩COVID-و تحت درمان با دوز باای OHD٢٥(كلسيفديول) در زمان بستری نشان داد. بنابراين، ارتباط بين وضعيت ويتامين D و كوويد ١٩-تاكنون ثابت نشده است، اما آزمايشات زيادی در حال انجام است كه ممكن است اين سوال را روشن كند . در سال ٢٠٢١، يك مطالعه تصادفی سازی مندلی مورد ارزيابی قرار گرفت نقش علی سطوح سرمی OHD٢٥بر حساسيت و شدت بيماری ١٩COVID-با استفاده از دادههای ١١١٨١بيمار مبتا به كوويد ١٩-و ١١٦٤٥٦فرد كنترل از ابتكار ژنتيك ميزبان و شش SNPويتامين Dكه ٥.٢درصد از واريانس را توضيح میدهند . در سطوح سرمی OHD٢٥، اين مطالعه هيچ ارتباطی بين كاهش ژنتيكی OHD٢٥و حساسيت يا شدت ١٩COVID-نشان نداد .اين نتايج در يك تصادفی سازی جداگانه مندلی تاييد شد مطالعه با استفاده از OHD٢٥ SNP ٨١كه ٣.٤درصد از واريانس سطح سرمی OHD٢٥را توضيح می دهد، كه همچنين هيچ تاثيری از سطوح تعيين شده ژنتيكی OHD٢٥بر خطر ابتا به سرطان نشان نداد.

ویتامین Dو آسم .تحقيقاتی كه به بررسی اثرات بالقوه وضعيت ويتامين Dبر آسم می پردازد تا حد زيادی بر ارتباط احتمالی بين دوران بارداری يا مادری متمركز شده است . وضعيت ويتامين Dو خس خس سينه يا آسم در فصل بهار .يك متاآناليز از چهار مطالعه آينده نگر و سه RCTبه اين نتيجه رسيد كه مصرف ويتامين IU) ٨٠٠D (~ در روز (توسط زنان در دوران بارداری رابطه معكوس دارد به خس خس سينه يا آسم در فرزندان خود در طی حداكثر ٣سال پيگيری .با اين حال، پيگيری طوانیتر اين نتيجهگيری را تاييد نكرد :مكملهای ويتامين Dدر طول دوره قبل از تولد به تنهايی بر بروز ٦ساله آسم و خسخسهای مكرر در ميان كودكانی كه در معرض خطر آسم بودند تأثيری نداشت .دو مندل مطالعات تصادفی سازی ارتباط بين ويتامين Dو آسم را بررسی كرده اند .يك مطالعه بزرگ (تعداد بيش از ١٦٠٠٠٠كودك و بزرگسال) نسبت شانس ٠٣.١( %٩٥فاصله اطمينان (١٩.١-٩٠.٠ (CI):برای آسم و ٩٥.٠( %٩٥فاصله اطمينان (٣١.١-٦٩.٠ (CI):برای آسم با شروع دوران كودكی در هر انحراف استاندارد كاهش log-transformedدر سرم) OHD٢٥جعبه تكميلی .(٦اين يافته ها نشان می دهد كه سطوح ويتامين Dاحتماا اثرات بالينی مرتبطی بر خطر آسم ندارد.

ویتامین Dو اثرات تنفسی -خاصه سيستم غدد درون ريز ويتامين Dبر تمام سلول ها و بيشتر سيتوكين های سيستم ايمنی تأثير می گذارد .مصونيت ذاتی سيستم توسط D٢(OH)٢٥,١تحريك می شود و اين در يك راستا است با كاهش خطر عفونت های تنفسی فوقانی با مكمل ويتامين Dدر افراد دارای ويتامين كمبود ٨٣.D متاآناليز مطالعات مداخله ای مزايای مكمل ويتامين دی را در شركت كنندگان مبتا به كمبود شديد ويتامين Dو COPD، آسم يا بيماری های ريوی مشابه و كاهش خطر عفونت های حاد تنفسی فوقانی در افراد دارای كمبود شديد ٨٣. با اين حال، در جايی كه آزمايش شده است، اين يافته ها توسط مطالعات تصادفی سازی مندلی پشتيبانی نشده است .با توجه به نتايج LUNG-ViDA در آزمايش، مكمل ويتامين Dممكن است عملكرد ريه بازدمی را به طور متوسط بهبود بخشد .در صورت تاييد، چنين دادههايی نشان میدهند كه ريه يك موضوع هدف بالينی مرتبط برای ويتامين Dاست .توجه داشته باشيد، در حال حاضر RCTهای كافی برای ارزيابی فوايد بالقوه مكمل ويتامين Dيا كلسيفديول بر روی خطر يا شدت ١٩COVID-وجود ندارد.

بیماری های خود ایمنی

مطالعات مشاهده ای، مطابق با داده های بالينی، ارتباطی بين وضعيت ضعيف ويتامين Dو افزايش خطر عفونت يا خطر بيماری های خودايمنی (مانند مولتيپل اسكلروزيس (MS)، بيماری های التهابی روده يا ديابت نوع ١). RCT در انسانهايی كه با عفونتها سر و كار دارند، عمدتا بر عفونتهای دستگاه تنفسی فوقانی متمركز شدهاند و يك مرور كلی در بخش قبل ارائه شده است .متأسفانه، هيچ RCTاصلی به موارد اوليه يا ثانويه احتمالی پرداخته است پيشگيری از بيماری های عمده خود ايمنی انسان تاكنون، مجات ٢٠٢٠-٢٠١٧(جدول ١) نتايج مربوط به بيماریهای خودايمنی را نشان ندادهاند .در حال حاضر، شواهد قوی وجود دارد كه از ارتباط علی بين سرم كم ژنتيكی حمايت می كند سطح OHD٢٥و افزايش خطر ابتا به ام اس .جديدترين مطالعه تصادفی سازی مندلی در سال ٢٠٢٠داده های بين المللی مولتيپل اسكلروزيس را ارزيابی كرد . فاز كشف كنسرسيوم ژنتيك MS )GWAS ١٤٨٠٢و ٢٦٧٠٣كنترل از اياات متحده آمريكا، اروپا، استراليا و برخی از كشورهای آسيايی) با استفاده از شش SNPمرتبط با سطح سرمی OHD٢٥و دريافت كه هر واحد تعيين شده ژنتيكی در لگاريتم تغيير شكل يافته افزايش میيابد . ٣(OH)D٢٥با نسبت شانس برای ٥٧.٠ MSهمراه بود ( %٩٥فاصله اطمينان ٨١.٠-٤١.٠ (CI):؛ ) (٠٠١.٠P=جدول ٤ ). اين اثر برای ام اس با شروع بزرگسالی و شروع دوران كودكی اعمال می شود .شواهد تصادفی سازی قبلی مندلی ١٠٠از عليت سطوح پيش بينی شده OHD٢٥سرم در لوپوس اريتماتوز سيستميك يا آرتريت روماتوئيد پشتيبانی نمی كند .در يك مطالعه تصادفی سازی مندلی در سال ٢٠٢٠در شركت كنندگان از Biobankانگلستان، با استفاده از ٢٢٠ويتامين، اثرات پوچ ثابت بر روی آرتريت روماتوئيد يافت شد . SNPهای مرتبط با Dبه عنوان ابزار. اثرات پوچ سطوح سرمی OHD٢٥پيش بينی شده نيز در مندلی نشان داده شد مطالعات تصادفی سازی در مورد بيماری كرون (نسبت شانس برای ١٠نانومول در ليتر OHD٢٥بااتر از ٠٤.١، %٩٥ فاصله اطمينان (١٦.١-٩٣.٠ (CI):و كوليت اولسراتيو ١٣.١ (OR، %٩٥ فاصله اطمينان ) ٢١.١-٠٦.١ .(CI): به طور مشابه، هيچ تاثيری بر كوليت اولسراتيو در شركت كنندگان يافت نشد از .٤٣UK Biobankمطالعه UK Biobankهمچنين از نقش علی ويتامين Dدر رينيت آلرژيك حمايت نكرد .در نهايت، تصادفی سازی مندلی ٩٤پشتيبانی نمی كند اثرات علت OHD٢٥بر درماتيت آتوپيك يك مطالعه تصادفی سازی مندلی در سال ٢٠٢١روی ديابت نوع ١از اثرات علی كاهش ژنتيكی سطوح OHD٢٥بر خطر ابتا به اين بيماری پشتيبانی نكرد .به طور خاصه، سيستم ايمنی تطبيقی توسط D٢(OH)٢٥,١كاهش می يابد و بنابراين كمبود ويتامين Dممكن است مستعد ابتا به بيماری های خود ايمنی باشد . مطالعات مشاهده ای نشان داده اند كه اين اثر ممكن است برای انسان ها اعمال می شود، اما مطالعات مداخله ای بسيار كمی برای ارزيابی اين بيانيه انجام شده است .با اين حال، چهار مطالعه تصادفیسازی مندلی مستقل موافق هستند كه افراد دارای عوامل ژنتيكی پايينتر هستند غلظت سرمی OHD٢٥خطر ابتا به ام اس را در دوران نوجوانی يا بزرگسالی افزايش می دهد.

بارداری

مطالعات مداخله ای كه در كاكرين خاصه شده است بررسی از سال ٢٠١٦(مرجع ١٠٣) كه با RCT ٢٢شامل ٣٧٢٥زن باردار سروكار داشت، به اين نتيجه رسيد كه مكمل ويتامين Dبه طور قابل توجهی خطر ابتا به اين بيماری را كاهش می دهد.پره اكامپسی (٤٨.٠ (RR، ديابت بارداری (٥١.٠ (RRو وزن كم هنگام تولد ( ٢٥٠٠<گرم؛ ٥٥.٠ (RR در مقايسه با عدم مصرف مكمل .به روز رسانی اين داده ها ١٠٤تا حد زيادی اين مشاهدات را تاييد كرد .با اين حال، يك RCTبزرگ در زنان باردار بنگادشی با شديد كمبود ويتامين )Dميانگين سرم OHD٢٥اوليه حدود ٢٥نانومول در ليتر) كه از هفته ١٧تا ٢٤به بعد با دارونما يا ويتامين )Dسه گروه دريافت كننده ٤٢٠٠، ١٦٨٠٠ يا ٢٨٠٠٠واحد بين المللی در هفته (تا زمان تولد، اثر مفيدی بر روی جنين يا جنين پيدا نكرد .پارامترهای قد، وزن يا سر نوزاددور، چه در بدو تولد يا در يك سالگی ( ١١٦٤n=نوزاد) تا به امروز تنها يك مطالعه تصادفی سازی مندلی ١٠٦اثر علی سطوح پيش بينی شده OHD٢٥سرم را بر فشار خون بارداری بررسی كرده است . و پره اكامپسی به طور كلی، شواهد ضعيفی از اثر علی وضعيت ويتامين Dبر فشار خون بارداری (٩٠.٠ OR، %٩٥ فاصله اطمينان (٠٣.١-٧٨.٠ (CI):يا پره اكامپسی (٩٨.٠ OR، %٩٥ فاصله اطمينان (٠٧.١-٨٩.٠ (CI:در هر %١٠كاهش در سرم بود OHD٢٥ .(جعبه تكميلی ٥). به طور خاصه، زنان باردار بيشتر دچار اين مشكل می شوند

وضعيت ويتامين Dضعيفی نسبت به زنان غير باردار هم سن دارد، اما مقادير مطلق و نسبی آن از كشوری به كشور ديگر متفاوت است .چندين متاآناليز پيشنهاد كردهاند كه مكملهای ويتامين Dممكن است به ميزان متوسطی عوارض مادری را كاهش داده و سامت فرزندانشان را بهبود بخشد .با اين حال ، يك RCTبزرگ ٢٠١٨در زنان بنگادشی با كمبود شديد ويتامين Dاين مشاهدات را تاييد نكرد .بنابراين، اثرات وضعيت ضعيف ويتامين Dدر دوران بارداری بر بارداری نتايج برای مادر و نوزاد نابسامان باقی می ماند..

بیماران تحت مراقبت های ویژه

بيماران مبتا به بيماری حاد شديد كه نياز به مراقبت های ويژه دارند اغلب غلظت سرمی OHD٢٥پايينی دارند و اين وضعيت ضعيف ويتامين Dبا افزايش آن مرتبط است . عوارض و مرگ و مير١٠٧١٠٨. دو RCTاصلی تاكنون در بيماران در بخش مراقبتهای ويژه (ICU)نتايج متناقضی را ايجاد كردهاند .در كارآزمايی VITdAL-ICU، بيماران در ICUبه دوز دارونما(٢٤٣(n=يا ويتامين Dخوراكی با دوز باا (٢٤٩)(n=دوز شروع IU ٥٤٠٠٠٠و سپس دوز نگهدارنده ماهانه IU ٩٠٠٠٠به مدت ٥ماه) تقسيم شدند . .ميانگين سرم پايه OHD٢٥ غلظت كم بود ( ٣٣نانومول در ليتر) و به ٨٢نانومول در ليتر در روز ٣ افزايش يافت .طول مدت اقامت در ICUيا بيمارستان، مرگ و مير در ICU، مرگ و مير در بيمارستان و مرگ و مير در ٦ ماهگی با مداخله بهبود نيافت .در يك زيرگروه از پيش تعريف شده با كمبود شديد ويتامين Dكه مداخله را دريافت كردند ( ٣٠<نانومول در ليتر) بيمارستان مرگ و مير (٥٦.٠ HR، %٩٥ فاصله اطمينان (CI)، (٩٠.٠-٣٥.٠ و ٦ماهه مرگ و مير (٦٠.٠ HR،٩٥ % فاصله اطمينان (CI)، (٩٣.٠-٣٩.٠ به طور قابل توجهی بود در مقايسه با بيماران مبتا به كمبود شديد ويتامين Dكه دارونما دريافت كردند، كاهش يافت .در كارآزمايی بسيار بزرگتر ١٠٨Amrein ICU، ١٠٥٩ بيمار در ICUبا كمبود ويتامين )Dكمتر از ٥٠ (nmol/l دارونما يا يك دوز خوراكی باای ويتامين IU) ٥٤٠٠٠٠D (دريافت كردند . اين دوز ميانگين غلظت سرمی OHD٢٥را در روز سوم به ميانگين غلظت ١١٧±٥٨نانومول در ليتر در مقايسه با گروه كنترل افزايش داد (ميانگين غلظت ١٤±٢٨نانومول در ميلی ليتر). نقطه پايان اوليه (مرگ و مير ٩٠روزه) و ساير پيامدهای غيركشنده در دو گروه مشابه بود .اگرچه همه بيماران در هر دو مطالعه در ICUبستری شدند، بيماران اياات متحده در كارآزمايی VITdAL-ICUاحتماا كمتر از بيماران در كارآزمايی ١٠٧Amreinبيمار بودند، همانطور كه با درصد بيمارانی كه به تهويه مكانيكی نياز داشتند (٣٢% در كارآزمايی اياات متحده) نشان داده شد.

اثرات مكمل ویتامین Dبر ایمنی

پيامدها در تمام RCTهای مكمل ويتامين D، برخی از نقاط پايانی ايمنی عاوه بر مرگ و مير گزارش شده است (به بخش بعدی مراجعه كنيد). هيچ اثری بر كلسيم يا كلسيوری سرم يافت نشد مگر اينكه از دوزهای بسيار باا مانند ٤٠٠٠تا ١٠٠٠٠واحد بين المللی در روز در مطالعه كلگری استفاده شود. حتی در اين شرايط، هيپركلسمی نادر بود و به طور گذرا پس از تغيير در روش درمان رخ می داد ١٩. در كارآزمايی ١٠٩WHIيك افزايش نسبتا افزايش خطر سنگ كليه مشاهده شد، اما اين اثر در مطالعات جديدتر ٢٠٢٠-٢٠١٧مشاهده نشد .(يعنی ViDA، VITAL و d٢D؛ جدول ١). عاوه بر اين، هيچ تغييری در عملكرد كليه در اين آزمايشات بزرگ يافت نشد .پيامدهای اسكلتی يا اثرات پوچ، افزايش جزئی (مفيد) در BMDدر زيرگروههايی با وضعيت ضعيف ويتامين Dدر ابتدا، يا كاهش متوسط اما قابل توجه در BMDدر طول درمان با دوز باا ( IU ١٠٠٠٠در روز) در مطالعه كلگری بود .افزايش خطر شكستگی در بيماران دريافت كننده دوزهای بولوس متناوب باا گزارش شده است ٧١١١٠. به طور مشابه، هنگام استفاده از دوزهای متناوب باا يا دوزهای مداوم باا، افزايش خطر سقوط گزارش شده است. مهمتر از همه، مگاتل های ٢٠٢٠-٢٠١٧(يعنی ViDA، VITAL و d٢(D با ارزيابی دقيق حدود ٣٠٠٠٠شركت كننده به مدت ٢تا ٥سال، اثرات نامطلوب قابل توجهی را كشف نكردند .اين يافته ها نشان می دهد كه دوز روزانه (يا دوز معادل ٢٠٠٠ (تا ٤٠٠٠واحد بين المللی را می توان در يك جمعيت بالغ (حتی مملو از ويتامين (D ايمن در نظر گرفت .ويتامين Dبا دوز باا نيز كلسيفيكاسيون شريانی را تغيير نداد طی يك پيگيری ٣ساله در مطالعه كلگری. اثرات مكمل ويتامين Dبر مرگ و مير داده های مشاهداتی مكررا وضعيت ضعيف ويتامين Dرا با افزايش مرگ و مير مرتبط دانسته اند .اين اثر به طور گسترده در چندين مطالعه NHANESبر اساس مستند شد نمونه های نماينده جمعيت اياات متحده و تاييد شده پس از تاييد غلظت سرمی OHD٢٥بر اساس استانداردهای ايجاد شده توسط موسسه ملی استانداردها و فناوری اياات متحده .١١٢برای كاهش تأثير احتمالی عليت معكوس، افرادی كه فوت كردند در ٣سال اول پس از OHD٢٥اندازه گيری از تجزيه و تحليل حذف شدند .با اين حال، همان ارتباط بين وضعيت ويتامين Dضعيف و افزايش يافته است مرگ و مير باقی مانده است .استفاده از تركيب چند در مطالعات آيندهنگر اروپايی، مرگ و مير در جمعيتی با ضعيفترين وضعيت ويتامين Dدر مقايسه با جمعيت مملو از ويتامين Dبيشتر بود .يك مطالعه طوانی مدت (بيش از ١٠سال) فناندی در سال ٢٠١٩به اين نتيجه رسيد كه افرادی با بااترين غلظت OHD٢٥(بيش از ٥٠نانومول در ليتر) نسبت شانس مرگ و مير ٧٧.٠(٩٥% (CI داشتند . (٨٤.٠-٧١.٠در مقايسه با افراد با كمترين يك سوم غلظت OHD٢٥، حتی در يك مدل چند متغيره با تصحيح متغيرهای چندگانه .از آنجايی كه تقريبا تمام آزمايشات طوانی مدت مكمل ويتامين Dشامل داده هايی در مورد مرگ و مير، چندين متاآناليز است اثرات مكمل ويتامين Dبر مرگ و مير را نشان داده اند .متاآناليزهای گسترده منتشر شده در سال ٢٠١٤كاهش متوسطی را در مرگ و مير كلی در شركت كنندگانی كه به صورت تصادفی با مكمل ويتامين Dانجام شده بودند، نشان داد .بر اساس RCT ٢٢، خطر مرگ ١١% كاهش يافت .تجزيه و تحليل كاكرين در سال ٢٠١٤، RCT ٥٦ شامل ٩٥٢٨٦شركتكننده (عمدتا زنان سالم باای ٧٠سال) را با ميانگين پيگيری ٤.٤سال ارزيابی كرد .مكمل ويتامين Dبه طور قابل توجهی مرگ و مير ناشی از همه علل را كاهش داد (٩٤.٠ RR، %٩٥ فاصله اطمينان ٩٨.٠-٩١.٠ (CI):؛ ٠٠٢.٠(P= در مقايسه با بدون مكمل اين يافته حاكی از آن است كه مصرف مكمل ويتامين ١٥٠ Dزن به مدت ٥سال از يك مرگ بيشتر جلوگيری كرد .مكمل ويتامين Dهمچنين مرگ و مير ناشی از سرطان را كاهش داد ٨٨.٠ (RR، %٩٥ فاصله اطمينان (٠٢.٠P= .٩٨.٠-٧٨.٠ (CI):در مقايسه با عدم مكمل .٢٩در مگاتل های ٢٠٢٠-٢٠١٧(يعنی VITAL، ViDA و d٢(D مرگ و مير كلی بسيار كمتر از در متاآناليزهای قبلی ٢٩، ٣٦نشان داده شد و نشد اثر مكمل ويتامين Dرا بر روی كلی نشان می دهد مرگ و مير ١٥. يك متاآناليز جديد از RCT ٥٢شامل مجموع ٧٥٤٥٤شركتكننده به اين نتيجه رسيد كه مكمل ويتامين )Dويتامين ٣Dيا ٢(D تغيير مرگ و مير (٩٨.٠ RR، %٩٥ فاصله اطمينان ٠٢.١-٩٥.٠ ((CI): در مقايسه با عدم مصرف مكمل .١١٥با اين حال، يك تحليل فرعی نشان داد كه آزمايشات مكمل ويتامين ٣)Dبه جای ٢(D تمايل به كاهش مرگ و مير داشتند ٩٥.٠ (RR،٩٥ % فاصله اطمينان (٠٦.٠P= ;٠٠.١-٩٠.١ ، در حالی كه اين مورد برای آزمايشات مكمل ويتامين ٢Dنبود .اين يافته های جديد با گزارش های سال ٢٠١٤تضاد دارند .اين تفاوت می تواند تا حدی به اين دليل باشد كه متاآناليز ٢٠١٩شامل نمی شود ده RCTشامل ٥٠٠٠٠شركت كننده با استفاده از تركيبی از ويتامين Dو مكمل كلسيم .با اين حال، متاآناليز ٢٠١٩شامل دو مگاتل ( VITALو (ViDA بود كه اثرات مكملهای ويتامين Dرا در جمعيت جوانتری از شركتكنندگان عمدتا سرشار از ويتامين Dارزيابی كردند .در يك مطالعه تصادفی سازی مندلی جمعيت در مقياس بزرگ ( ١٠٣٤٩مرگ در ٩٥٧٦٦كل شركت كنندگان)١١٦ ، نسبت شانس برای OHD٢٥كمتر تعيين شده ژنتيكی غلظت (٦١.١-٠٥.١ CI %٩٥) ٣٠.١برای مرگ و مير ناشی از همه علل،(٠٨.١-٥٥.٠ CI %٩٥) ٧٧.٠ برای مرگ و مير قلبی عروقی، (٩٩.١-٠٢.١ CI %٩٥) ٤٣.١ برای مرگ و مير ناشی از سرطان بود . و ٤٤.١( %٩٥فاصله اطمينان (٠٤.٢-٠١.١ (CI):برای ساير انواع مرگ و مير .تخمينهای نقطهای مشابه و اندازههای اثر، كه بازههای اطمينان ٩٥درصدی آنها شامل صفر بود، برايمرگ و مير ناشی از همه علل در دو مطالعه تصادفی سازی مندلی بعدی ٤٦١١٧. با اين وجود، هر دو مطالعه ممكن است برای شناسايی ارتباطهای علی موجود ضعيف باشند .در نهايت، شواهد به دست آمده از تصادفی سازی مندلی ١١٨ارتباط بين غلظت OHD٢٥و مرگ و مير ناشی از سرطان را در نمونه ای از ٦٩٩٨مرگ ناشی از سرطان تاييد نكرد .اين داده ها شواهدی را ارائه می دهند كه كاهش ژنتيكی سطوح ويتامين دی ممكن است خطرات كلی مرگ و مير را افزايش دهد، اما نتايج حاصل نشده است در بين مطالعات، يا در بين علل مرگ و مير سازگار است .اگر مكمل ويتامين Dاثرات مفيدی بر پيامدهای سامت خارج از اسكلتی و بيماریهای عمده داشته باشد، احتماا تأثيراتی بر مرگ و مير، بهويژه در افراد مسنتر با وضعيت ضعيف ويتامين Dدارد .متاآناليزهای بزرگ كه عمدتا با زنان باای٧٠سال سروكار داشتند، كاهش ٦تا ١١درصدی مرگ و مير را نشان دادند .با اين حال، اضافه كردن جديدترين نسخه های ٢٠٢٠-٢٠١٧ اين اثر را از بين برد، زيرا اين آزمايشات جديد جمعيت جوان تری را جذب كردند.

ناهماهنگی بین مطالعات

داده های پيش بالينی عمدتا مطابق با تعداد بسيار زيادی از مطالعات مشاهده ای است كه وضعيت بسيار ضعيف ويتامين Dرا با اثرات سامت اسكلتی و خارج از اسكلتی مرتبط می كند (شكل ١). با اين حال، مطالعات تصادفی سازی مندلی و اكثر RCTها عليت اين ارتباط ها را تاييد نمی كنند .چندين دليل احتمالی وجود دارد اين اختاف مهمتر از همه، سطح سرمی OHD٢٥يك متغير بسيار سردرگم است .به طور خاص، سطح سرمی OHD٢٥تحت تأثير رفتارهای بهداشتی، وجود چاقی، وضعيت اجتماعی-اقتصادی و سطوح تحصيلی اگرچه بيشتر مطالعات مشاهدهای سعی كردهاند تا از طريق تعديل چند متغيره، چنين گيجكنندههايی را كنترل كنند، چنين رويكردهايی به ميزان دقت اندازهگيری عوامل مخدوشكننده، آگاهی از وقوع چنين مخدوشگری و غالبا ماهيت رابطه مخدوش كننده (خطی در مقابل غيرخطی) شناخته شده است .عاوه بر اين، تعديل آماری برای متغيرهای مخدوش كننده فقط می تواند اگر متغيرهای مخدوش كننده شناخته شده باشند انجام می شود . تطابق بين مطالعات تصادفی سازی مندلی OHD٢٥و RCTها قابل توجه است و نشان می دهد كه تصادفی سازی مندلی ممكن است راه مرتبط تری باشد . برای شروع به درك تأثير سطوح OHD٢٥بر خطر بيماری نسبت به مطالعات مشاهده ای .شايد سيستم غدد درون ريز ويتامين Dفقط در افراد مبتا به كمبود طوانی مدت و بسيار شديد ويتامين Dدر اين اثرات فوق اسكلتی نقش داشته باشد .

مطالعات در كشورها يا گروه های جمعيتی با كمبود شديد ويتامين Dكه نياز دارند بهبود وضعيت ويتامين Dبه هر حال ممكن است رويكرد ايده آلی برای درك بهتر اثر مكمل ويتامين Dدر افراد مبتا به ويتامين Dشديد باشد . كمبود .اكثر RCTها و مطالعات تصادفی سازی مندلی در افراد از جمعيت عمومی كه ميزان كمبود شديد ويتامين Dدر آنها كم است انجام شده است.شايان ذكر است، مطالعات تصادفیسازی مندلی موجود قادر به پيشبينی تغييرات زياد در غلظتهای OHD٢٥سرم (معموا فقط حدود ٥% تفاوت يا كمتر) نبودند .با اين حال، اين درجه واريانس پايين بر قدرت آماری يك مطالعه تأثير میگذارد، اما سوگيری ايجاد نمیكند .تكنيكهای جديد به زودی ما را قادر میسازد تا از موارد زيادی استفاده كنيم تعداد بيشتری از SNPها نسبت به مطالعات كنونی (معموا بر اساس كمتر از شش SNP)، در نتيجه تغييرات بسيار بيشتری در غلظت سرمی OHD٢٥وجود دارد . پيش بينی كرد .بيشتر RCTها بيش از ٣تا ٥سال دوام نياوردند .در چنين سناريوهای كوتاه مدت، پاسخ به سوال عليت بسيار دشوار است .اين واقعيت حاكی از آن است كه وضعيت ويتامين Dفقط در درازمدت بهبود می يابد ممكن است اثرات مفيدی ايجاد كند .با اين حال، مطالعات تصادفیسازی مندلی تخمينهايی از تأثير يك عمر كاهش ژنتيكی سطوح ويتامينارائه میدهد و چنين مطالعات تصادفیسازی مندلی معموا يافتههای بیثمری را به همراه داشته است. عليت معكوس يك منطق معتبر برای توضيح عدم تطابق بين مشاهده و مداخله باقی می ماند مطالعات .محتمل ترين فرضيه بيان می كند كه افراد با هر گونه مشكل سامتی كمتر به طور منظم در خارج از منزل شركت می كنند و قرار گرفتن كمتر در معرض نور خورشيد باعث كاهش ويتامين Dمی شود .مكانيزم ديگر علت معكوس ممكن است اين باشد كه فعاليت -٢٥هيدروكسياز كبدی در بسياری از بيماریهای اصلی كاهش میيابد . اين كاهش می تواند باعث كاهش غلظت سرمی OHD٢٥شود .در واقع، دادههای موجود در موشها نشان میدهد كه چاقی ناشی از رژيم غذايی، ديابت نوع ١يا DM٢T، ناشتا بودن و قرار گرفتن در معرض

نتیجه گیری

در نتيجه، دادههای توليد شده توسط مگاتلهای ٢٠٢٠-٢٠١٧مكملهای ويتامين Dدر بزرگساان عمدتا سرشار از ويتامين D(جدول ١) نشان میدهد كه افزايش غلظت سرمی OHD٢٥به حد طبيعی باا محدوده (براساس IOMو جديدترين دستورالعملهای منتشر شده در دهه گذشته، در محدوده ١٢٥-٥٠نانومول در ليتر يا ٥٠-٢٠نانوگرم در ميلی ليتر) مزايايی برایسامت جهانی يا بيماری های عمده يا رويدادهای پزشكی مانند سرطان، حوادث قلبی عروقی، ديابت ٢T، زمين خوردن يا شكستگی .بنابراين، در حال حاضر دليلی برای توصيه وجود ندارد مكمل ويتامين Dاز ويتامين Dموجود در حال حاضراشخاص حقيقی .اين داده ها با پيوند علی در تضاد نيستند بين كمبود شديد ويتامين Dو راشيتيسم، يا نياز به اصاح كمبود شديد در هر سنی .به طور مشابه، كارآزمايیهای ٢٠٢٠-٢٠١٧با اثرات مفيد احتمالی مكملسازی تركيبی كلسيم و ويتامين Dدر افراد مسن با ويتامين Dو ويتامين Dضعيف مغايرتی ندارد . وضعيت كلسيم بر خطر شكستگی يا افتادن آنها .چند نكته مشخص شده است كه مكمل ويتامين Dممكن است مزايای اضافی اسكلتی داشته باشد، به ويژه در افراد مبتا به كمبود شديد ويتامين ) Dمانند كاهش پيشرفت به ديابت ٢T، كاهش تعداد عفونت ها، افزايش عملكرد ريه و كاهش سرطان يا مرگ و مير كلی) (جدول ٢،٣). اين پيشنهادات تا حد زيادی بر اساس تجزيه و تحليل های زيرگروهی يا post hocو بنابراين نبايد منجر به توصيه سيستماتيك مكمل های ويتامين Dدر چنين جمعيت هايی شود، اما ممكن است طراحی صحيح مطالعات آينده را راهنمايی كند . ٤٠٠٠≥واحد بين المللی ويتامين Dخطراتی به جز هيپركلسمی ساده يا هيپركلسيوری را به همراه دارد .چنين دوز، يا معادل غلظت سرمی دی٢٥به خوبی بااتر از ١١٢نانومول در ليتر يا ٤٥نانوگرم در ميلی ليتر هيچ مزيتی ندارد، اما ممكن است در برخی افراد مضر باشد (مثا در از دست دادن BMDيا افزايش خطر افتادن). همين امر در مورد بولوس های متناوب با دوز باا ويتامين Dنيز صادق است .متأسفانه، حدود ٣درصد از جمعيت اياات متحده كه توسط NHANESغربالگری شده اند از چنين مكمل های ويتامين Dبا دوز باا استفاده می كنند . در طول چند دهه گذشته، ويتامين Dيك موضوع داغ برای دانشمندان و افراد عادی بوده است، كه اغلب پيشنهاد میكنند كه مكملهای ويتامين Dممكن است توليد كنند . طيف گسترده ای از مزايای سامتی داده های مورد بحث در بررسی حاضر به خوبی می تواند چنين شور و شوقی را كاهش دهد .با اين حال، تعداد زيادی از مطالعات مداخله (و احتماا مطالعات تصادفی سازی مندلی) هنوز در حال انجام است، و ممكن است به درك بهتری از اينكه چه كسی از ويتامين دی سود می برد كمك كند . در نتيجه، به نظر می رسد بسياری از افراد مبتا به كمبود شديد ويتامين )Dحدود ٧درصد از جمعيت جهان) دوزهای طبيعی ويتامين Dرا مصرف نمی كنند يا حتی به آن دسترسی ندارند .حدود يك سوم از جمعيت جهان با غلظت سرمی OHD٢٥كمتر از حد مطلوب )زير ng/ml)٢٠زندگی می كند .با اين حال، بسياری از افراد مملو از ويتاميندی مكمل های ويتامين Dرا بدون فوايد واضح مصرف می كنند .عاوه بر اين، درصد كمی از جمعيت دوزهای بااتر از حد باای مصرف ايمن مصرف می كند .بنابراين، توصيه میكنيم كه ويتامين Dرا عاقانه مصرف كنيد و به كسانی كه نياز دارند بدهيد .

منابع:

Munns, C. F. et al. Global consensus recommendations on prevention and management of nutritional rickets. . Clin. Endocrinol. Metab. ١٠١, ٣٩٤-٤١٥ [٢٠١٦].

٢. Bolland, M. J., Grey, A. & Avenell, A. Effects of vitamin D supplementation on musculoskeletal health: a systematic review, meta-analysis, and trial sequential analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. ٦, ٨٤٧-٨٥٨ [٢٠١٨].

٣. Luxwolda, M. F., Kuipers, R. S., Kema, I. P., Dijck-Brouwer, D. A. & Muskiet, F. A. Traditionally living populations in East Africa have a mean serum ٢٥-hydroxyvitamin D concentration

of ١١٥ nmol/l. Br. . utr. ١٠٨, ١٥٥٧-١٥٦١ [٢٠١٢].

٤. Luxwolda, M. F. et al. Vitamin D status indicators in indigenous populations in East Africa. Eur. . utr. ٥٢,

١١١٥-١١٢٥ [٢٠١٣].

٥. Holick, M. F. & Grant, W. B. Vitamin D status and ill health. Lancet Diabetes Endocrinol. ٢, ٢٧٣-٢٧٤ [٢٠١٤].

٦. Bouillon, R., Lips, P. & Bilezikian, J. P. Vitamin D supplementation and musculoskeletal health.

Lancet Diabetes Endocrinol. ٧, ٨٥-٨٦ [٢٠١٩].

٧. Lips, P., Bilezikian, J. P. & Bouillon, R. Vitamin D: giveth to those who needeth. BMR ٤, e١٠٢٣٢ [٢٠٢٠].

Ebeling, P. R. et al. Management of endocrine disease: therapeutics of vitamin D. Eur. . Endocrinol. ١٧٩, R٢٣٩-R٢٥٩ [٢٠١٨].

٩. Bouillon, R. et al. Skeletal and extraskeletal actions of vitamin D: current evidence and outstanding questions. Endocr. Rev. ٤٠, ١١٠٩-١١٥١ [٢٠١٩].

١٠. Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D [National Academies Press, ٢٠١١]

١١. Holick, M. F. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. . Clin. Endocrinol. Metab. ٩٦, ١٩١١-١٩٣٠ [٢٠١١].

١٢. Bouillon, R. Comparative analysis of nutritional guidelines for vitamin D. at. Rev. Endocrinol. ١٣, ٤٦٦-٤٧٩ [٢٠١٧].

١٣. Scientific Advisory Committee on Nutrition [SACN]. Vitamin D and health. V.U https://www.gov.uk/ government/publications/sacn-vitamin-d-and-healthreport [٢٠١٦].

١٤. Lips, P. et al. Current vitamin D status in European and Middle East countries and strategies to prevent vitamin D deficiency; a position statement of the European Calcified Tissue Society. Eur. . Endocrinol. ١٨٠, ٢٣-٥٤ [٢٠١٩].

١٥. Manson, J. E. et al. Vitamin D supplements and prevention of cancer and cardiovascular disease.

. Engl. . Med. ٣٨٠, ٣٣-٤٤ [٢٠١٩].

١٦. Scragg, R. et al. Monthly high-dose vitamin D supplementation and cancer risk: a post hoc analysis of the vitamin D assessment randomized clinical trial. AMA ncol. ٤, e١٨٢١٧٨ [٢٠١٨].

١٧. Pittas, A. G. et al. Vitamin D supplementation and prevention of type ٢ diabetes. . Engl. . Med. ٣٨١, ٥٢٠-٥٣٠ [٢٠١٩].

١٨. Bischoff-Ferrari, H. A. et al. Effect of vitamin D supplementation, omega-٣ fatty acid supplementation, or a strength-training exercise program on clinical outcomes in older adults: the DO-HEALTH Randomized Clinical Trial. AMA ٣٢٤, ١٨٥٥-١٨٦٨ [٢٠٢٠].

١٩. Burt, L. A. et al. Effect of high-dose vitamin D supplementation on volumetric bone density and bone strength: a randomized clinical trial. AMA ٣٢٢, ٧٣٦-٧٤٥ [٢٠١٩].

٢٠. Billington, E. O. et al. Safety of high-dose vitamin D supplementation: secondary analysis of a randomized controlled trial. . Clin. Endocrinol. Metab. ١٠٥, ١٢٦١-١٢٧٣ [٢٠٢٠].

٢١. Dawson-Hughes, B. et al. Intratrial exposure to vitamin D and new-onset diabetes among adults with prediabetes: a secondary analysis from the Vitamin D and Type ٢ Diabetes [D٢d] Study. Diabetes Care ٤٣, ٢٩١٦-٢٩٢٢ [٢٠٢٠].

٢٢. Pittas, A. G., Jorde, R., Kawahara, T. & Dawson-Hughes, B. Vitamin D supplementation for prevention of type ٢ diabetes mellitus: to D or not to D? . Clin. Endocrinol. Metab. ١٠٥, ٣٧٢١-٣٧٣٣ [٢٠٢٠].

٢٣. Zhang, Y. et al. Effects of Vitamin D supplementation on prevention of type ٢ diabetes in patients with prediabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care ٤٣, ١٦٥٠-١٦٥٨ [٢٠٢٠].

٢٤. Barbarawi, M. et al. Effect of vitamin D supplementation on the incidence of diabetes mellitus. . Clin. Endocrinol. Metab. ١٠٥, ٢٨٥٧-٢٨٦٨ [٢٠٢٠].

٢٥. Lu, L. et al. Association of vitamin D with risk of type ٢ diabetes: a Mendelian randomisation study

in European and Chinese adults. PLoS Med. ١٥, e١٠٠٢٥٦٦ [٢٠١٨].

٢٦. Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term effects of lifestyle intervention or metformin on diabetes development and microvascular complications over ١٥-year follow-up: the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet Diabetes Endocrinol. ٣, ٨٦٦-٨٧٥ [٢٠١٥].

٢٧. Feldman, D., Krishnan, A. V., Swami, S., Giovannucci, E. & Feldman, B. J. The role of vitamin D in reducing

cancer risk and progression. at. Rev. Cancer ١٤, ٣٤٢-٣٥٧ [٢٠١٤].

٢٨. Manson, J. E., Bassuk, S. S., Buring, J. E. & Group, V. R. Principal results of the VITamin D and

OmegA-٣ TriaL [VITAL] and updated meta-analyses of relevant vitamin D trials. . Steroid Biochem.

Mol. Biol. ١٩٨, ١٠٥٥٢٢ [٢٠٢٠].

٢٩. Bjelakovic, G. et al. Vitamin D supplementation for prevention of cancer in adults. Cochrane Database Syst. Rev. ٦, CD٠٠٧٤٦٩ [٢٠١٤].

٣٠. Ong, J. S. et al. Association of vitamin D levels and risk of ovarian cancer: a Mendelian randomization study. Int. . Epidemiol. ٤٥, ١٦١٩-١٦٣٠ [٢٠١٦].

٣١. Dimitrakopoulou, V. I. et al. Circulating vitamin D concentration and risk of seven cancers:

Mendelian randomisation study. BM ٣٥٩, j٤٧٦١ [٢٠١٧].

٣٢. Chandler, P. D. et al. Association between vitamin D genetic risk score and cancer risk in a large cohort

of U.S. women.  utrients ١٠, ٥٥ [٢٠١٨].

٣٣. He, Y. et al. Exploring causality in the association between circulating ٢٥-hydroxyvitamin D and colorectal cancer risk: a large Mendelian randomisation study. BMC Med. ١٦, ١٤٢ [٢٠١٨].

٣٤. Dong, J. et al. No association between vitamin D status and risk of Barrett’s esophagus or esophageal adenocarcinoma: a Mendelian randomization study.

Clin. astroenterol. Hepatol. ١٧, ٢٢٢٧-٢٢٣٥.e١ [٢٠١٩].

٣٥. Winslow, U. C., Nordestgaard, B. G. & Afzal, S. High plasma ٢٥-hydroxyvitamin D and high risk of nonmelanoma skin cancer: a Mendelian randomization study of ٩٧ ٨٤٩ individuals.

Br. . Dermatol. ١٧٨, ١٣٨٨-١٣٩٥ [٢٠١٨].

٣٦. Chowdhury, R. et al. Vitamin D and risk of cause specific death: systematic review and meta-analysis of observational cohort and randomised intervention studies. BM ٣٤٨, g١٩٠٣ [٢٠١٤].

٣٧. Scragg, R. et al. Effect of monthly high-dose vitamin D supplementation on cardiovascular disease in the Vitamin D Assessment Study: a randomized clinical trial. AMA Cardiol. ٢, ٦٠٨-٦١٦ [٢٠١٧].

٣٨. Barbarawi, M. et al. Vitamin D supplementation and cardiovascular disease risks in more than ٨٣٠٠٠ individuals in ٢١ randomized clinical trials:

a meta-analysis. AMA Cardiol. ٤, ٧٦٥-٧٧٦ [٢٠١٩]. ٣٩. Afzal, S., Brondum-Jacobsen, P., Bojesen, S. E.

328. Nordestgaard, B. G. Genetically low vitamin D concentrations and increased mortality: Mendelian randomisation analysis in three large cohorts. BM ٣٤٩, g٦٣٣٠ [٢٠١٤].

٤٠. Manousaki, D., Mokry, L. E., Ross, S., Goltzman, D.

328. Richards, J. B. Mendelian randomization studies

do not support a role for vitamin D in coronary artery disease. Circ. Cardiovasc. enet. ٩, ٣٤٩-٣٥٦ [٢٠١٦]. ٤١. Larsson, S. C. et al. Serum ٢٥-hydroxyvitamin D concentrations and ischemic stroke and its subtypes. Stroke ٤٩, ٢٥٠٨-٢٥١١ [٢٠١٨].

٤٢. Huang, T. et al. Vitamin D and cause-specific vascular disease and mortality: a Mendelian randomisation study involving ٩٩,٠١٢ Chinese and ١٠٦,٩١١

European adults. BMC Med. ١٧, ١٦٠ [٢٠١٩].

٤٣. Revez, J. A. et al. Genome-wide association study identifies ١٤٣ loci associated with ٢٥ hydroxyvitamin D concentration. at. Commun. ١١, ١٦٤٧ [٢٠٢٠].

٤٤. Sluyter, J. D. et al. Effect of monthly, high-dose, long-term vitamin D supplementation on central blood pressure parameters: a randomized controlled trial substudy. . Am. Heart Assoc. ٦, e٠٠٦٨٠٢ [٢٠١٧].

٤٥. Vimaleswaran, K. S. et al. Association of vitamin D status with arterial blood pressure and hypertension risk: a Mendelian randomisation study. Lancet Diabetes Endocrinol. ٢, ٧١٩-٧٢٩ [٢٠١٤].

٤٦. Meng, X. et al. Phenome-wide Mendelian-randomization study of genetically determined vitamin D on multiple health outcomes using the UK Biobank study. Int. . Epidemiol. ٤٨, ١٤٢٥-١٤٣٤ [٢٠١٩].

٤٧. Kwak, S. Y., Cho, Y., Oh, H. & Shin, M. J. Association of circulating ٢٥-hydroxyvitamin D levels with hypertension and blood pressure values in Korean adults: a Mendelian randomization study on

a subset of the Korea National Health and Nutrition Survey ٢٠١١-٢٠١٢ population. utr. Res. Pract. ١٣, ٤٩٨-٥٠٨ [٢٠١٩].

٤٨. Chen, C. et al. Association of ٢٥-hydroxyvitamin D with cardiometabolic risk factors and metabolic syndrome: a Mendelian randomization study. utr. .

١٨, ٦١ [٢٠١٩].

٤٩. Boonen, S. et al. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin D supplementation: evidence from a comparative

metaanalysis of randomized controlled trials. . Clin. Endocrinol. Metab. ٩٢, ١٤١٥-١٤٢٣ [٢٠٠٧].

٥٠. Bolland, M. J., Grey, A., Gamble, G. D. & Reid, I. R. The effect of vitamin D supplementation on skeletal, vascular, or cancer outcomes: a trial sequential meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. ٢, ٣٠٧-٣٢٠ [٢٠١٤].

٥١. Avenell, A., Mak, J. C. & O’Connell, D. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures in post-menopausal women and older men. Cochrane Database Syst. Rev. ٤, CD٠٠٠٢٢٧ [٢٠١٤].

٥٢. Yao, P. et al. Vitamin D and calcium for the prevention of fracture: a systematic review and meta-analysis.

AMA  etw.  pen ٢, e١٩١٧٧٨٩ [٢٠١٩].

٥٣. Chakhtoura, M., Chamoun, N., Rahme, M. & Fuleihan, G. E. Impact of vitamin D supplementation on falls and fractures-a critical appraisal of the quality of the evidence and an overview of the available guidelines. Bone ١٣١, ١١٥١١٢ [٢٠٢٠].

٥٤. Bikle, D., Bouillon, R., Thadhani, R. & Schoenmakers, I. Vitamin D metabolites in captivity? Should we measure free or total ٢٥[OH]D to assess vitamin D status?

. Steroid Biochem. Mol. Biol. ١٧٣, ١٠٥-١١٦ [٢٠١٧].

٥٥. LeBoff, M. S. et al. Effects of supplemental vitamin D on bone health outcomes in women and men in the VITamin D and OmegA-٣ TriaL [VITAL]. . Bone Miner. Res. ٣٥, ٨٨٣-٨٩٣ [٢٠٢٠].

٥٦. Khaw, K. T. et al. Effect of monthly high-dose vitamin D supplementation on falls and non-vertebral fractures: secondary and post-hoc outcomes

from the randomised, double-blind, placebo-controlled ViDA trial. Lancet Diabetes Endocrinol. ٥, ٤٣٨-٤٤٧ [٢٠١٧].

٥٧. Reid, I. R. et al. Effect of monthly high-dose vitamin D on bone density in community-dwelling older adults substudy of a randomized controlled trial. . Intern. Med. ٢٨٢, ٤٥٢-٤٦٠ [٢٠١٧].

٥٨. Macdonald, H. M. et al. ٢٥-hydroxyvitamin D threshold for the effects of vitamin D supplements on bone density: secondary analysis of a randomized controlled trial. . Bone Miner. Res. ٣٣, ١٤٦٤-١٤٦٩ [٢٠١٨].

٥٩. Hansen, K. E. et al. Treatment of vitamin D insufficiency in postmenopausal women: a randomized clinical trial. AMA Intern. Med. ١٧٥, ١٦١٢-١٦٢١ [٢٠١٥].

٦٠. Aloia, J. et al. Vitamin D supplementation in elderly black women does not prevent bone loss:

a randomized controlled trial. . Bone Miner. Res. ٣٣, ١٩١٦-١٩٢٢ [٢٠١٨].

٦١. Rosendahl, J. et al. Effect of higher vs standard dosage of vitamin D٣ supplementation on bone strength and infection in healthy infants: a randomized clinical trial. AMA Pediatrics ١٧٢, ٦٤٦-٦٥٤ [٢٠١٨]. ٦٢. Bouillon, R. Safety of high-dose vitamin D supplementation. . Clin. Endocrinol. Metab. ١٠٥, ١٢٩٠-١٢٩١ [٢٠٢٠].

٦٣. Larsson, S. C., Melhus, H. & Michaelsson, K. Circulating serum ٢٥-hydroxyvitamin D levels and bone mineral density: Mendelian randomization study.

. Bone Miner. Res. ٣٣, ٨٤٠-٨٤٤ [٢٠١٨].

٦٤. Sun, J. Y. et al. Circulating serum vitamin D levels and total body bone mineral density: a Mendelian randomization study. . Cell Mol. Med. ٢٣, ٢٢٦٨-٢٢٧١ [٢٠١٩].

٦٥. Trajanoska, K. et al. Assessment of the genetic and clinical determinants of fracture risk: genome wide association and Mendelian randomisation study. BM ٣٦٢, k٣٢٢٥ [٢٠١٨].

٦٦. Kampe, A. et al. Genetic variation in GC and CYP٢R١ affects ٢٥-hydroxyvitamin D concentration and skeletal parameters: a genome-wide association study in ٢٤-month-old Finnish children. PLoS enet. ١٥, e١٠٠٨٥٣٠ [٢٠١٩].

٦٧. Li, S. S. et al. Genetically low vitamin D Levels, bone mineral density, and bone metabolism markers: a Mendelian randomisation study. Sci. Rep. ٦, ٣٣٢٠٢ [٢٠١٦].

٦٨. Beaudart, C. et al. The effects of vitamin D on skeletal muscle strength, muscle mass, and muscle power:

a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. . Clin. Endocrinol. Metab. ٩٩, ٤٣٣٦-٤٣٤٥ [٢٠١٤].

٦٩. Tabrizi, R. et al. The effects of vitamin D supplementation on muscle function among postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. EXCLI . ١٨, ٥٩١-٦٠٣ [٢٠١٩].

٧٠. Girgis, C. M., Clifton-Bligh, R. J., Hamrick, M. W., Holick, M. F. & Gunton, J. E. The roles of vitamin D in skeletal muscle: form, function, and metabolism. Endocr. Rev. ٣٤, ٣٣-٨٣ [٢٠١٣].

٧١. Sanders, K. M. et al. Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial. AMA ٣٠٣, ١٨١٥-١٨٢٢ [٢٠١٠].

٧٢. Bischoff-Ferrari, H. A. et al. Monthly high-dose

vitamin D treatment for the prevention of functional decline: a randomized clinical trial. AMA Intern. Med. ١٧٦, ١٧٥-١٨٣ [٢٠١٦].

٧٣. Gallagher, J. C. Vitamin D and falls-the dosage conundrum. at. Rev. Endocrinol. ١٢, ٦٨٠-٦٨٤ [٢٠١٦].

٧٤. Smith, L. M., Gallagher, J. C. & Suiter, C. Medium doses of daily vitamin D decrease falls and higher doses of daily vitamin D٣ increase falls: a randomized clinical trial. . Steroid Biochem. Mol. Biol. ١٧٣, ٣١٧-٣٢٢ [٢٠١٧].

Michos, E. D. et al. Rationale and design of the Study To Understand Fall Reduction and Vitamin D in You [STURDY]: a randomized clinical trial of vitamin D supplement doses for the prevention of falls in older adults. Contemp. Clin. trials ٧٣, ١١١-١٢٢ [٢٠١٨]. ٧٦. LeBoff, M. S. et al. VITamin D and OmegA-٣ TriaL [VITAL]: effects of vitamin D supplements on risk of falls in the US population. . Clin. Endocrinol. Metab. ١٠٥, ٢٩٢٩-٢٩٣٨ [٢٠٢٠].

٧٧. Cashman, K. D., Ritz, C., Kiely, M. & Odin, C. Improved dietary guidelines for vitamin D: application

of individual participant data [IPD]-level meta-regression analyses. utrients ٩, ٤٦٩ [٢٠١٧].

٧٨. Bouillon, R. Vitamin D status in Africa is worse than in other continents. Lancet lob. Health ٨, e٢٠-e٢١ [٢٠٢٠].

٧٩. Bischoff-Ferrari, H. A. et al. Effect of vitamin D on falls: a meta-analysis. AMA ٢٩١, ١٩٩٩-٢٠٠٦ [٢٠٠٤].

٨٠. Lange, N. E., Sparrow, D., Vokonas, P. & Litonjua, A. A. Vitamin D deficiency, smoking, and lung function in

the Normative Aging Study. Am. . Respir. Crit. Care Med. ١٨٦, ٦١٦-٦٢١ [٢٠١٢].

٨١. Janssens, W. et al. Vitamin D deficiency is highly prevalent in COPD and correlates with variants

in the vitamin D-binding gene. Thorax ٦٥, ٢١٥-٢٢٠ [٢٠١٠].

٨٢. Maes, K., Serre, J., Mathyssen, C., Janssens, W. & Gayan-Ramirez, G. Targeting vitamin D deficiency to limit exacerbations in respiratory diseases: utopia or strategy with potential? Calcif. Tissue Int. ١٠٦, ٧٦-٨٧ [٢٠٢٠].

٨٣. Martineau, A. R. et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: individual participant data meta-analysis. Health Technol. Assess. ٢٣, ١-٤٤ [٢٠١٩].

٨٤. Camargo, C. A. et al. Effect of monthly high-dose vitamin D supplementation on acute respiratory infections in older adults: a randomized controlled trial. Clin. Infect. Dis. ٧١, ٣١١-٣١٧ [٢٠١٩].

٨٥. Chen, F. Y., Xiao, M., Ling, B., Liu, L. & Chen, L. Vitamin D does not improve lung function decline in COPD: a meta-analysis. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. ٢٣, ٨٦٣٧-٨٦٤٤ [٢٠١٩].

٨٦. Sluyter, J. D. et al. Effect of monthly, high-dose, long-term vitamin D on lung function: a randomized controlled trial. utrients ٩, ١٣٥٣ [٢٠١٧].

٨٧. Bassatne, A. et al. The link between COVID-١٩ and vitamin D [VIVID]: a systematic review and meta-analysis. Metabolism ١١٩, ١٥٤٧٥ [٢٠٢١]. ٨٨. Murai, I. H. et al. Effect of a single high dose of

vitamin D٣ on hospital length of stay in patients with moderate to severe COVID-١٩: a randomized clinical trial. AMA ٣٢٥, ١٠٥٣-١٠٦٠ [٢٠٢١].

٨٩. Entrenas Castillo, M. et al. Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-١٩: a pilot randomized clinical study. . Steroid Biochem. Mol. Biol. ٢٠٣, ١٠٥٧٥١ [٢٠٢٠].

٩٠. Amin, H. & Drenos, F. No evidence that vitamin D is able to prevent or affect the severity of COVID-١٩ in individuals with European ancestry: a Mendelian randomisation study of open data. BM utr. Prev.

Health ٤, ٤٢-٤٨ [٢٠٢١].

٩١. Butler-Laporte, G. et al. Vitamin D and COVID-١٩ susceptibility and severity in the COVID-١٩ Host Genetics Initiative: a Mendelian randomization study. PLoS Med. ١٨, e١٠٠٣٦٠٥ [٢٠٢١].

٩٢. Li, W. et al. Vitamin D supplementation during pregnancy and the risk of wheezing in offspring:

a systematic review and dose-response meta-analysis.

. Asthma ٥٦, ١٢٦٦-١٢٧٣ [٢٠١٩].

٩٣. Litonjua, A. A. et al. Six-year follow-up of a trial of antenatal vitamin D for asthma reduction. . Engl.

. Med. ٣٨٢, ٥٢٥-٥٣٣ [٢٠٢٠].

٩٤. Manousaki, D. et al. Vitamin D levels and susceptibility to asthma, elevated immunoglobulin E levels, and

atopic dermatitis: a Mendelian randomization study. PLoS Med. ١٤, e١٠٠٢٢٩٤ [٢٠١٧].

٩٥. Murdaca, G. et al. Emerging role of vitamin D in autoimmune diseases: an update on evidence and therapeutic implications. Autoimmun. Rev. ١٨,

١٠٢٣٥٠ [٢٠١٩].

٩٦. Mokry, L. E. et al. Vitamin D and risk of multiple sclerosis: a mendelian randomization study.

PLoS Med. ١٢, e١٠٠١٨٦٦ [٢٠١٥].

٩٧. Jacobs, B. M., Noyce, A. J., Giovannoni, G. & Dobson, R. BMI and low vitamin D are causal factors for multiple sclerosis: a Mendelian randomization study. eurol. euroimmunol. euroin lamm ٧, e٦٦٢ [٢٠٢٠].

٩٨. Gianfrancesco, M. A. et al. Evidence for a causal relationship between low vitamin D, high BMI, and pediatric-onset MS. eurology ٨٨, ١٦٢٣-١٦٢٩ [٢٠١٧].

٩٩. Rhead, B. et al. Mendelian randomization shows a causal effect of low vitamin D on multiple sclerosis risk. eurol. enet. ٢, e٩٧ [٢٠١٦].

١٠٠. Bae, S. C. & Lee, Y. H. Vitamin D level and risk of systemic lupus erythematosus and rheumatoid

arthritis: a Mendelian randomization. Clin. Rheumatol. ٣٧, ٢٤١٥-٢٤٢١ [٢٠١٨].

١٠١. Lund-Nielsen, J. et al. Vitamin D and inflammatory bowel disease: Mendelian randomization analyses

in the Copenhagen studies and UK biobank. . Clin. Endocrinol. Metab. ١٠٣, ٣٢٦٧-٣٢٧٧ [٢٠١٨].

١٠٢. Manousaki, D. et al. Vitamin D levels and risk of type ١ diabetes: a Mendelian randomization study. PLoS Med. ١٨, e١٠٠٣٥٣٦ [٢٠٢١].

١٠٣. Palacios, C., De-Regil, L. M., Lombardo, L. K. & Pena-Rosas, J. P. Vitamin D supplementation during pregnancy: updated meta-analysis on maternal outcomes. . Steroid Biochem. Mol. Biol. ١٦٤, ١٤٨-١٥٥ [٢٠١٦].

١٠٤. Palacios, C., Kostiuk, L. K. & Pena-Rosas, J. P. Vitamin D supplementation for women during pregnancy.

Cochrane Database Syst. Rev. ٧, CD٠٠٨٨٧٣ [٢٠١٩]. ١٠٥. Roth, D. E. et al. Vitamin D supplementation in pregnancy and lactation and infant growth. . Engl.

. Med. ٣٧٩, ٥٣٥-٥٤٦ [٢٠١٨].

١٠٦. Magnus, M. C. et al. Vitamin D and risk of pregnancy related hypertensive disorders: Mendelian randomisation study. BM ٣٦١, k٢١٦٧ [٢٠١٨].

١٠٧. Amrein, K. et al. Effect of high-dose vitamin D٣ on hospital length of stay in critically ill patients with vitamin D deficiency: the VITdAL-ICU randomized clinical trial. AMA ٣١٢, ١٥٢٠-١٥٣٠ [٢٠١٤].

١٠٨. National Heart, L. et al. Early high-dose vitamin D٣ for critically ill, vitamin D-deficient patients. . Engl.

. Med. ٣٨١, ٢٥٢٩-٢٥٤٠ [٢٠١٩].

١٠٩. Wactawski-Wende, J. et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer.

. Engl. . Med. ٣٥٤, ٦٨٤-٦٩٦ [٢٠٠٦].

١١٠. Smith, H. et al. Effect of annual intramuscular vitamin D on fracture risk in elderly men and women-a population-based, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Rheumatology ٤٦,

١٨٥٢-١٨٥٧ [٢٠٠٧].

١١١. Billington, E. O. et al. Effect of high-dose vitamin D supplementation on peripheral arterial calcification: secondary analysis of a randomized controlled trial.

steoporos. Int. ٣١, ٢١٤١-٢١٥٠ [٢٠٢٠].

١١٢. Durazo-Arvizu, R. A. et al. The reverse J-shaped association between serum total ٢٥-Hydroxyvitamin D concentration and all-cause mortality: the impact

of assay standardization. Am. . Epidemiol. ١٨٥, ٧٢٠-٧٢٦ [٢٠١٧].

١١٣. Gaksch, M. et al. Vitamin D and mortality: individual participant data meta-analysis of standardized ٢٥-hydroxyvitamin D in ٢٦٩١٦ individuals from

a European consortium. PLoS E ١٢, e٠١٧٠٧٩١ [٢٠١٧].

١١٤. Mattila, T. et al. Airway obstruction, serum vitamin D and mortality in a ٣٣-year follow-up study. Eur. . Clin.

utr. ٧٣, ١٠٢٤-١٠٣٢ [٢٠١٩].

١١٥. Zhang, Y. et al. Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis. BM ٣٦٦, l٤٦٧٣ [٢٠١٩].

١١٦. Ordonez-Mena, J. M. et al. Genetic variants in the vitamin D pathway, ٢٥[OH]D levels, and mortality in a large population-based cohort study. . Clin. Endocrinol. Metab. ١٠٢, ٤٧٠-٤٧٧ [٢٠١٦].

١١٧. Aspelund, T. et al. Effect of genetically low ٢٥-hydroxyvitamin D on mortality risk: Mendelian randomization analysis in ٣ large European cohorts.

utrients ١١, ٧٤ [٢٠١٩].

١١٨. Ong, J. S. et al. Vitamin D and overall cancer risk and cancer mortality: a mendelian randomization study. Hum. Mol. enet. ٢٧, ٤٣١٥-٤٣٢٢ [٢٠١٨].

١١٩. Bouillon, R. & Bikle, D. Vitamin D metabolism revised: fall of dogmas. . Bone Miner. Res. ٣٤, ١٩٨٥-١٩٩٢

[٢٠١٩].

١٢٠. Aatsinki, S. M. et al. Fasting-induced transcription factors repress vitamin D bioactivation, a mechanism for vitamin D deficiency in diabetes. Diabetes ٦٨, ٩١٨-٩٣١ [٢٠١٩].

١٢١. Roizen, J. D. et al. Obesity decreases hepatic ٢٥-hydroxylase activity causing low serum ٢٥-hydroxyvitamin D. . Bone Miner. Res. ٣٤, ١٠٦٨-١٠٧٣ [٢٠١٩].

١٢٢. Atkinson, S. A. Recommendations on vitamin D needs